Иммунотерапия органов мочеполовой системы

31.08.2018

Основной идей иммунной терапии является использование иммунной системы человека, особенно T-клеток, в борьбе с опухолевыми заболеваниями. В последние годы эта сфера противоопухолевой терапии имеет многообещающие результаты (Mellman et al.2011). Многочисленные препараты получили одобрение FDA для лечения пациентов с опухолями различных локализаций. Резидент Высшей школы онкологии Владислав Осетник сделал обзор препаратов для иммунотерапии органов мочеполовой системы. 

Разберем основные классы иммунных ингибиторов контрольных точек (Immune checkpoint inhibitors):

1. Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4 (CTLA-4).

CTLA-4 - член группы иммуноглобулинов CD 28 - В7. В норме он экспрессируется в наивных эффекторных и регуляторных Т-клетках. После стимуляции CTLA-4 конкурирует с CD28 за присоединение к В7. Когда CTLA-4 присоединяется к В7, происходит отключение сигналов Т-клеточного рецептора (Linsley et al. 1996). Это играет важную роль в предотвращении аутоиммунных реакций, путем снижения Т-клеточной активации (Peggs et al. 2006). Ипилимумаб (Ipilimumab) является анти-CTLA-4 антителом. Он блокирует CTLA-4, что пролонгирует активацию, пролиферацию и анти-опухолевый эффект Т-клеток (Peggs et al. 2006). Ипилимумаб стал первым ингибитором контрольных точек, одобренным для лечения опухолевых заболеваний.

2. Programmed Cell Death Protein 1 (PD-1)

PD-1 белок принадлежит к группе ко-стимуляторов CD 28- В7). Он соединяется с лигандами программируемой клеточной гибели 1 и 2 (PD-L1 и PD-L2) и снижает активацию Т-клеток. PD-1 присоединение ингибирует продукцию цитокинов и уменьшает выживаемость Т-клеток (Chen 1997; Dong et al. 1999; Sharpe et al. 2007). Основными представителями данной группы являются Пембролизумаб (Pembrolizumab) и Ниволумаб (Nivolumab). Эти препараты помогают реактивировать Т-клетки для анти-опухолевого воздействия.

Роль BCG терапии в лечении немышечно-инвазивного рака мочевого пузыря (НМИРМП).

Трансуретральная резекция (ТУР) всех видимых образований является начальным этапом лечения НМИРМП. Последующая тактика основывается на клинических и патологических характеристиках и разделяет НМИРМП на группы низкого, промежуточного и высокого риска (Kamat et al. 2016). Из-за частых рецидивов при НМИРМП рекомендуется проведение адъювантной терапии. Наиболее распространённой и давно известной иммунной терапией, используемой для лечения НМИРМП, является интравезикальное введение bacillus Calmette-Guérin (BCG). BCG – это ослабленная живая бактерия, которая вызывает туберкулез у коров. Хотя механизм действия до конца не ясен, данный препарат показал эффективность в экспериментах с животными. Первое исследование на людях было выполнено в середине 1970х (Morales et al. 1976). Предполагается, что BCG инфекция напрямую повреждает клетки опухоли и активирует иммунный ответ в организме (Fuge et al. 2015). Интравезикальная инстилляция BCG после ТУР мочевого пузыря считается наиболее эффективным подходом в лечении НМИРМП промежуточного и высокого риска, что позволяет отсрочить опухолевую прогрессию и снизить частоту рецидивов (Sylvester et al. 2005).

Роль иммунной терапии в лечении метастатического рака мочевого пузыря(мРМП)

До недавних пор выживаемость пациентов с мРМП, которые спрогрессировали на режиме химиотерапии с платиной или не могли его перенести, была довольно ограниченной. В последние несколько лет были проведены множественные клинические исследования, в которых изучалась роль иммунных ингибиторов контрольных точек в лечение мРМП. По результатам этих работ FDA одобрила несколько препаратов для мРМП.

Атезолизумаб – человеческий anti-PDL1 ингибитор, который был впервые применен для мРМП (Powles et al. 2014). В фазе 1 фармакологического испытания данного препарата, где были допущены когорты пациентов с высокой экспрессией PD-L1 клетками опухоли, был хороший и быстрый ответ на терапию. Благоприятный уровень токсичности, включающий отсутствие нейропатии, нарушений слуха и снижения функции почек, позволил предположить хорошую переносимость данного препарата в сравнении со стандартной химиотерапией у пожилых пациентов. На основании этих результатов FDA признала особый статус атезолизумаба для мРМП. Последовала 2 фаза испытаний IMvigor 210, в которой исследовалось лечение атезолизумабом в дозе 1200 мг каждые 3 недели в двух когортах: в первую входили пациенты неподходящие для терапии цисплатином с мРПМ, во вторую пациенты, которые уже принимали цисплатин ранее. По результатам 2 когорты, в которой 310 пациентов с мРМП были пролечены атезолизумабом, объективный уровень ответа был достигнут в 15% (Rosenberg et al. 2016). Наиболее частым нежелательным явлениям была слабость, которая встречалась у 16% пациентов. Тяжелые осложнения 3 и 4 степени были у 5% пациентов и включали нарушения показателей печени, сыпь, диспноэ и пневмониты. В когорте 1 объективный ответ был в 23% случаев, а полный ответ в 9%.

Ниволумаб – полностью человеческое моноклональное антитело против PD-1. В фазе 1 исследования CheckMate 032 ниволумаб давали в дозе 3 мг/кг каждые две недели пациентам с мРМП в независимости от PD-L1 статуса. Было набрано 86 пациентов, 78 из них получили как минимум одно введение препарата. В этой когорте объективный ответ был в 24,4%, медиана выживаемости без прогрессирования 28 месяцев, а общая выживаемость за 12 месяцев составила 51,6%. Осложнения 3-4 степени произошли у 17(22%) из 78 пациентов (Sharma et al. 2016). После проведения исследования 2 фазы (CheckMate 275), FDA одобрила применение ниволумаба у пациентов с мРМП, которые имели прогрессирование заболевания на химиотерапии с платиной.

Дурвалумаб является человеческим anti-PD-L1 ингибитором, который показан в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели при распространённом раке мочевого пузыря, имевший прогрессию на химиотерапии с платиной. Дурвалумаб был изучен в исследовании 1/2 фазы, в которое были включен 191 пациент (Powles et al. 2017). Все пациенты получали химиотерапию до этого, в 95% случаев с платиной. Объективный ответ был у 34 (18%) пациентов. Уровень ответа был выше у пациентов с высокой экспрессией PD-L1 в сравнении с низкой, 28% и 5% соответственно. Общая выживаемость в течение года составила 55%. FDA одобрила в мае 2017 года дурвалумаб для пациентов с местнораспространенным и мРМП, которые имели прогрессирование заболевания на химиотерапии с платиной. (Massard et al. 2016).

Пембролизумаб – человеческое anti-PD-1 антитело. Во второй фазе исследования KEYNOTE-052 было набрано 374 пациента, которые не могли перенести химиотерапию на основе цисплатина и получали пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели. Объективный ответ был достигнут в 29% случаев (O'Donnell et al. 2017). В 3 фазе исследования KEYNOTE-045 542 пациента были рандомизированы на две группы. Первая получала пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели в течение 24 месяцев, вторая получала режим химиотерапии на усмотрение исследователя (паклитаксел, доцетаксел или винфлунин) (Bellmunt et al. 2017). Уровень ответа был выше в группе пембролизумаба в сравнении с химиотерапией (21,1% против 11%). Был увеличен уровень общей выживаемости в группе пембролизумаба в сравнении с химиотерапией (медиана 10,3 против 7,4 месяцев). По результатам FDA одобрила пембролизумаб для пациентов с местнораспространенным и мРМП, которые имели прогрессирование заболевания на химиотерапии с платиной.

Атезолизумаб, дурвалумаб, авелумаб, ниволумаб и пембролизумаб одобрены FDA для пациентов с местнораспространенным и мРМП, которые имели прогрессирование заболевания на химиотерапии с платиной.