Карцинома Меркеля: I've got you under my skin

27.08.2018

Карцинома Меркеля (merkel cell carcinoma - MCC) – редкое злокачественное заболевание кожи, которое характеризуется агрессивным течением. В основе гистогенеза этого заболевания лежат, как можно проследить из названия самого заболевания – клетки Меркеля. Клетки Меркеля расположены в базальном слое эпидермиса и в волосяных фолликулах, и выполняют при этом механорецепторную функцию кожи.

Первый признак заболевания - появление безболезненного образования на коже розового или красно-фиолетового цвета, которое быстро растет (в 2 и более раза за последние 3 месяца). Наиболее часто образования располагаются на подверженных солнцу участках кожных покровов (голова и шеи, конечности) (см. рис.1). MCC отличается высокой склонностью к возникновению местных рецидивов и лимфогенному метастазированию.

Рис.1: кожные проявления Карциномы Меркеля

Первые описания карциномы Меркеля появились в 1972 году. По данным SEER (Surveillance, Epidemiology and End Result Programm) ежегодно регистрируется 0.6 случаев на 100 000 человек. Наибольшая заболеваемость карциномой меркеля приходится на жителей Австралии и Новой Зеландии.

По данным исследования, предпринятого SEER (Surveillance, Epidemiology and End Result Programm) 95% случаев карциномы Меркеля приходится на людей со светлой кожей, при этом риск заболеть данным заболеванием выше у мужчин, чем у женщин.

Рис. 2: На приведенной выше схеме можно увидеть расположение клеток Меркеля в эпидермисе, а также встречающиеся маркеры заболевания (frequently and occasionally observed markers) и вирус-специфические маркеры.

Патогенез

Существует несколько факторов, ассоциированных с карциномой Меркеля. Среди них: полиомавирус, поражающий клетки Меркеля; ультрафиолетовое излучение; иммуносупрессия.

1. Полиомавирус клеток Меркеля (MCPyV)

Является двуцепочечным ДНК-содержащим вирусом. Исследования показали, что полиомавирус был обнаружен в 80% случаев карциномы Меркеля. В одном из исследований, в котором для определения полиомавируса клеток меркеля использовались моноклональные антитела к антигенам, расположенным на Т-лимфоцитах, в 56 случаях из 60 было установлено наличие вируса, в то время как во всех исследуемых образцах методом ПЦР была обнаружена ДНК вируса.

MCPy вирус распространен повсеместно, однако каждой географической области соответствует свой генотипический вариант. Считается что вирус клеток Меркеля является неотъемлемрй частью индивидуального микробиома кожи. Также, по данным Viscidi, Rollison и др. из госпиталя Джона Хопкинса, было отмечено, что с возрастом увеличивается титр антител к Vp1 - вирусному белку, который входит в структуру капсида полиомавируса.

Поражая здоровые клетки, вирус встраивается в их геном и инициирует выработку клеткой онкобелков: LT (large tumor antigen) – большой опухолевый антиген, и sT(small tumor antigen) – малый опухолевый антиген, которые экспрессируются клетками карциномы Меркеля и запускают каскад онкогенеза. LT-белок является конкурентным лигандом к белку ретинобластомы, который в свою очередь ограничивает способность клеток к репликации ДНК, предотвращая её прогрессирование из (G-1) в (S) фазы цикла клеточного деления. LT-антиген связывается с белком ретинобластомы (Rb), и вызывает изменение его конформации, что ведет к диссоциациисвязи с Е2F1, и в дальнейшем к нарушению репликации ДНК и бесконтрольному росту клетки. (более наглядно механизм канцерогенеза можно увидеть на рис.3)

Рис. 3: На данной схеме можно проследить 2 пути канцерогенеза при карциноме Меркеля. На схеме слева, изображен механизм канцерогенеза при вирус-положительной карциноме. На правой части схемы отображен вирус-независимый механизм развития MCC: соматические мутации в RB1 к нарушению его функции и прогрессии клеточного роста.

2. Воздействие ультрафиолета

Действие ультрафиолета как одного из факторов канцерогенеза карциномы Меркеля было доказано рядом исследований:

- Карцинома Меркеля, по данным Heath, James и др, в 81% случаев была зарегистрирована у пациентов проживающих в области с повышенной инсоляцией, при этом 98% заболевших имели светлую кожу.

- Региональные уровни заболеваемости, по данным Robertson, Liang из North Shore Hospital Новой Зеландии, коррелируют с увеличением воздействия солнечного излучения, которое оценивалось ультрафиолетовым индексом.

- В исследовании E.Lunder и R.Stern была проанализирована заболеваемость карциномой Меркеля у пациентов, которые получали терапию псораленом с одновременным облучение УФ-спектром. (PUVA therapy)

Cчитается, что воздействие ультрафиолета является альтернативной причиной развития вирус-негативной карциномы Меркеля.

3. Вирус-негативная Карцинома Меркеля

До конца не установлена непосредственная причина развития вирус-негативной карциномы Меркеля. Считается что в основе патогенеза лежит соматическая мутация в онко-супрессорном гене ТР53 и RB1 гене. Ранее вы уже могли ознакомиться с механизмом канцерогенеза в случае мутации в TP53. Мутации в гене RB1 приводят к нарушению синтеза одноименного белка, который, как было сказано ранее, способен связываться с транскрипционным фактором E2F и тем самым ограничивать прогрессию клеточного деления за счёт нахождения клетки в G1 фазе клеточного цикла (рис.3).

Диагностика карциномы Меркеля

Первыми проявлениями карциномы меркеля является одиночный очаг куполообразной формы красного цвета, имеющий уплотнения вокруг.

Обычно, очаг составляет менее 2 см в диаметре. Цвет образования может варьировать от красного до фиолетового. Кожа над образованием не имеет складок, блестящая, чаще без изъязвления.

Чаще всего карцинома Меркеля, по данным национального Канцер-регистра США, поражает зоны подверженные УФ-облучения:

- голова и шея 43%

- верхние конечности – 24

- нижние конечности -15%

- туловище – 11%

- другие локализации 9%

Клинические проявления карциномы меркеля можно запомнить с помощью акронима AEIOU:

• A – asymptomatic - бессимптомность

• E – expanding rapidly – скорость роста составляет не более 3 месяцев

• I – immune suppression – карцинома Меркеля ассоциирована с иммуносупрессией

• O – older than 50 years age - карцинома Меркеля развивается в возрасте старше 50 лет

• UV- exposed – карцинома Меркеля наиболее часто поражает людей со светлой кожей.

При наличии хотя бы 3-х из вышеперичисленных критериев увеличивает риск того, что подозрительное образование – карцинома Меркеля.

При дерматоскопии специфических проявлений карциномы Меркеля описано не было. По данным Jalilian C, Chamberlain AJ и др из Melbourne Alfred Hospital, рекомендуемыми критериями постановки диагноза являются: нерегулярность и полиморфизм сосудов, молочно-розовые пятна, белые пятна, зоны лишенные структурности, при этом зоны пигментирования при карциноме Меркеля не выявляются (см.рис 4).

Рис. 4: Карцинома Меркеля при осмотре

Окончательный ответ о наличии или отсутствии MCC дает морфологическое заключение.

Есть 3 морфологических типа карциномы Меркеля, которые не обладают прогностической силой, а помогают дифференцировать MCC от других заболеваний:

1. Промежуточный тип (рис. 5)

2. Мелкоклеточный тип (рис. 6)

3. Трабекулярный тип (рис. 7)

Рис. 5: Промежуточный тип карциномы меркеля: наиболее распространенный морфологический вариант карциномы меркеля. В микроскопе можно увидеть большие узлы из диффузно-расположенных базофильных клеток с характерным круглым овальным ядром и мелким, едва заметным ядрышком

Рис. 6.: Мелкоклеточный вариант. Опухоль представлена мелкими круглыми клетками с овальным гиперхромным ядром. Опухолевые клетки могут объединяться в группы. Опухоль с таким морфологическим типом обладает наиболее агрессивным течением

Рис. 7 Трабекулярный вариант. Опухоль представлена полигональными клетками с выраженной цитоплазной и центрально расположенным ядром с практически незаметным ядрышком. Этот тип опухоли встречается в 10% случаев.

При иммуногистохимическом анализе клетки карциномы Меркеля экспрессируют маркеры характерные и для эпителиальных и для нейроэндокринных клеток. Эпителиальными маркерами являются: AE\AE3, CAM 5.2, пан-цитокератин. К нейроэндокринным маркерам относятся: хромогранин , синаптофизин, соматостатин, кальцитонин и вазо-интестинальный пептид (ВИП).

Цитогенетический и молекулярный анализ

При карциноме меркеля могут быть выявлены множественные хромосомные нарушения. Чаще всего нарушения происходят в 1,5,6, 8 и 13 хромосомах. В 40% случаев мутации затрагивают короткое плечо 1 хромосомы. Описаны соматические мутации в онкосупрессорных генах RB1 и TP53. Мутации в ТР53 описаны в 28% случаев карциномы Меркеля. Инактивация RB1- чаще всего ассоциирована с MCPyV(меркель полиомавирус) – негативной карциномой Меркеля. Реже встречаются мутации генов, кодирующих белки тирозин-киназного сигнального пути (PIK3CA, KIT, PDGFR).

Стадирование

Для стадирования карциномы Меркеля используется классификация AJCC 8th основой которой является система стадирования Yiengpruksawan и др. из Memorial Sloan Kettering Cancer Center:

• Стадия I – Лимфаденопатии нет

• Стадия IA - Опухоль < 2 cm

• Стадия IB - Опухоль >2 cm

• Стадия II – Есть регионарная лимфаденопатия

• Стадия III – Есть отдаленные метостазы

При диагностике заболевания чаще всего встречается I стадия (55%), затем - II (31%), а также стадия III (6%).

Лечение

Широкое иссечение с отступом от края опухоли 2-3 см – основной подход в лечении карциномы Меркеля на ранней стадии заболевания. Карцинома Меркеля редкое заболевание, поэтому все рекомендации основаны на ретроспективных анализах и описаниях редких случаев заболевания.

В 55% случаев при карциноме Меркеля поражены лимфатические узлы. В связи с этим остается открытым вопрос о необходимости профилактической лимфодиссекции. До появления в практике биопсии сигнального лимфоузла для опухолей более 2 см в диаметре применялась профилактическая лимфодиссекция. По данным Silva и др. (1984) удаление регионарных лимфоузлов рекомендовано при наличии более 10 митозов в морфологическом препарате первичной опухоли, наличии лимфатической инвазии. Cotlar и др. (1986) предлагали выполнять лимфодиссекцию при существовании опухоли более 6 недель. В настоящее время для стадирования заболевания и решения вопроса о лимфодиссекции используют биопсию сигнального лимфоузла.

В случае положительного лимфатического узла, по данным NCCN пациенту рекомендовано выполнение лимфодиссекции или лучевой терапии на область лимфатических узлов. Данные исследования Chen MM, Roman SA и др, в котором было показано увеличение выживаемости в группе пациентов, которым проводилось послеоперационная химиолучевая по сравнению с пациентами которым проводилось только хирургическое лечение или иссечение с последующей лучевой терапией. В рамках данного исследования была выделена группа повышенного риска, критериями которой являются:

• первичная опухоль >1.5 cm;

• позитивный край резекции;

• край резекции < 2 mm;

• наличие лимфатической, сосудистой или периневральной инвазии опухоли;

•  наличие метастаза в региональных лимфоузлах

Рекомендуемая доза, по данным Trans Tasman Oncology Group, составляет 45-50 Гр. В случае позитивного края резекции или наличия метастаза в регионарном лимфоузле доза должна быть увеличена до 55 – 65 Гр.

Химиотерапевтическое лечение, согласно клиническим рекомендациям МЗ РФ, показано больным с метастатической болезнью. 1-й линией химиотерапии является комбинация этопозида и карбоплатина. В качестве второй линии терапии применяется СAV (циклофосфамид-адриамицин-винкристин). Однако, согласно данным исследования Tai Pt, Winquist E и др., химиотерапевтическое лечение показано больным с высоким индексом карнофского или ECOG статусом 0-1 в связи с высоким риском летальных осложнений (7 из 204 случаев (3%)).

Оставляющим надежду методом лечения в настоящее время является иммунотерапия. В марте 2017 года FDA был зарегистрирован Авелумаб. Авелумаб – моноклональное антитело к лиганду белка програмируемой клеточной смерти (PD-L1) расположенному на поверхности Т-лимфоцитов. Антитело, связываясь с PD-L1, блокирует взаимодействие раковой клетки с лимфоцитами и не позволяет опухолевым клеткам инактивировать противоопухолевый эффект иммунной системы (рис. 8).

Рис. 8: На схеме изображено взаимодействие опухолевой клетки экспрессирующей лиганд к PD-1-рецептору с Т-лимфоцитом. При взаимодействии PD-1 рецептора с лигандом – Т-лимфоцит инактивируется и прекращает противоопухолевое действие. PD-L1 блокаторы нарушают взаимодействие между опухолевой клеткой и Т-лимфоцитов, что приводит к активации противоопухолевого иммунитета.

Во второй фазе исследования JAVELIN Merkel 200 trial ответ на терапию был достигнут у 32% больных. Однако в рамках данного исследования пациентам не был проведен анализ экспрессии опухолью PD-1, с чем может быть связан не самый показательный ответ опухоли на терапию. Нежелательные явления связанные с применением препараты были выявлены в 6% случаев.

В настоящее время проводится исследование UKMCC-01, в котором будет проанализирована эффективность пазапаниба у больных метастатической формой карциномы Меркеля. Пазапаниб – ингибитор тирозин-киназы уже доказал свою эффективность и был зарегистрирован FDA для лечения рака почки и сарком мягких тканей, однако для пациентов с нейроэндокринным раком исследован не был.

Как и другие нейроэндокринные опухоли, клетки карциномы Меркеля экспрессируют рецепторы к соматостатину. Экспрессию рецепторов к соматостатину можно увидеть при выполнении ПЭТ-КТ с пентреотидом меченым индием ( indium-111 pentreotide). Есть данные отдельных клинических случаев, в которых показан полный ответ опухоли на октретид после визуализации опухоли на ПЭТ-КТ с пентреотидом.

Прогноз

Картина пациента с благоприятным прогнозом такова: женщина моложе 65 лет, без коморбидных состояний, с локализованной формой заболевания. Самым сильным негативным фактором в прогнозе заболевания является распространения процесса на лимфатические узлы.

Рис. 9: Графики выживаемости. График 1 — Выживаемость в зависимости от статуса лимфатических узлов. График 2 — Выживаемость в зависимости от стадии заболевания.

По данным Tai PT, Yu E и др.,при локализованной форме заболевания рецидив возникает в 29% случаев, а при поражении лимфатических узлов – 33%. Локальный рецидив обычно развивается в течении 1-го года после первичного лечения опухоли, с медианой появления признаков рецидива в 4 месяца. Медиана общей выживаемости по данным Tai PT, Yu E и др, составила 27 месяцев (с размахом от 1 до 216 месяцев).