«Помочь иммунитету увидеть опухоль»: как работает иммунотерапия онкозаболеваний

09.09.2022

В 2018 году иммунологи Джеймс Аллисон и Тасуку Хондзе получили Нобелевскую премию за разработку нового метода лечения онкологических заболеваний — иммунотерапии. Она не уничтожает злокачественные клетки, как, например, химиотерапия, — вместо этого помогает нашей иммунной системе «найти» опухоль и бороться с ней дальше.  

Как работают иммуноонкологические препараты и в каких ситуациях они могут назначаться? Как проводится иммунотерапия и какие побочные эффекты возникают чаще всего? Нужно ли укреплять иммунитет во время лечения и что наука говорит об иммуномодуляторах? 

На эти вопросы подробно отвечает онколог-химиотерапевт Владислав Евсеев — выпускник Высшей школы онкологии, эксперт онлайн-справочной «Просто спросить» для онкологических пациентов и их близких.

Рак — это всегда из-за плохого иммунитета?

Рак — заболевание, у которого сложно определить какую-то одну конкретную причину. Риски развития онкологических заболеваний зависят от огромного количества факторов — образа жизни, наследственности и различных хронических заболеваний. Иммунитет также играет роль в развитии рака и борьбе с ним.

В ряде ситуаций у человека может быть значительное снижение иммунитета — например при ВИЧ-инфекции или после трансплантации органов. При таких состояниях повышается риск развития некоторых злокачественных опухолей — в том числе плоскоклеточного рака кожи, опухолей шейки матки. В связи с этим врач может порекомендовать специальные программы наблюдения для выявления опухоли на ранних стадиях.

Но обычно люди оценивают иммунитет по тому, как часто они болеют простудой (острыми респираторными вирусными инфекциями). К сожалению, провести взаимосвязь между такими показателями работы иммунной системы и риском развития онкологических заболеваний нельзя. 

Также никакие «иммунограммы» — то есть анализы, которые обещают отразить состояние иммунной системы — не помогают спрогнозировать развитие опухолей. Одним из немногих исключений может быть оценка уровня CD4 лимфоцитов и соотношения CD4 и CD8 лимфоцитов у пациентов с ВИЧ-инфекцией. Эти данные могут помочь более точно определить риск развития онкозаболевания у конкретного человека, но все равно не предскажут, будет ли вообще рак и, если да, то когда.

Что такое иммунотерапия онкологических заболеваний и как она действует?

Опухолевые клетки возникают из обычных клеток нашего организма. В норме жизнь клетки «распланирована» молекулами ДНК, но ежедневно в ДНК большого количества клеток возникают мутации. Под воздействием факторов внешней среды, например курения или ультрафиолетового излучения, риск возникновения и количество мутаций увеличиваются. Наследственность тоже может играть в этом роль. 

Некоторые мутации не совместимы с жизнью клетки, и при их появлении она погибает. Другая часть мутированных клеток выявляется и уничтожается иммунной системой. К сожалению, постепенно в некоторых клетках может накопиться достаточное количество мутаций, чтобы они потеряли свою инструкцию для жизни и начали вести себя бесконтрольно, то есть, по сути, стали опухолевыми.

Чтобы выжить, злокачественные клетки находят способ скрыться и пропасть из вида иммунной системы. Такие механизмы позволяют опухоли длительное время развиваться, не будучи замеченной организмом. 

Один из важнейших таких механизмов — влияние на так называемые «контрольные точки», которые представляют собой рецепторы на поверхности иммунных клеток. Опухолевые клетки воздействуют на эти рецепторы и «успокаивают» иммунную систему. В норме эта система нужна в организме человека для того, чтобы не допустить ситуации, когда наши иммунные клетки атакуют наши же органы, и это приводит к развитию аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, при котором повреждаются суставы.

Иммунотерапия онкологических заболеваний оказалась настолько прорывным и важным методом лечения, что в 2018 году американец Джеймс Аллисон и японец Тасуку Хондзе получили Нобелевскую премию по медицине и физиологии за свои исследования в этой области. 

Именно эти ученые и нашли «контрольные точки», которые позволили опухоли подавлять клетки иммунной системы. На основании этих фундаментальных работ появился целый класс препаратов ингибиторов контрольных точек, который помог иммунной системе увидеть злокачественные клетки и заново научить организм бороться с опухолью.

Чтобы понять, насколько сильно иммунотерапия повлияла на лечение онкологических заболеваний, можно привести в пример меланому — самый агрессивный вид рака кожи. Еще около 10-15 лет назад единственной возможностью терапии при этой опухоли с метастазами была химиотерапия, которая не помогала, и, к сожалению, большинство пациентов погибали в первый год после постановки диагноза. 

Иммунотерапия в корне поменяла ситуацию: исследования показали, что даже на 4 стадии меланомы при использовании двойной иммунотерапии (ниволумаб + ипилимумаб) более 50% пациентов прожили 6 и более лет. То есть сейчас этот метод лечения дает даже таким сложным пациентам шанс на полное излечение.

Вообще идея иммунотерапии совсем не новая. На протяжении последних 100 лет исследователи пытались разными способами помочь организму самому бороться против онкологических заболеваний. Некоторые из этих методов даже вошли в клиническую практику. 

Есть очень интересный пример в лечении рака мочевого пузыря: при этом заболевании введение вакцины БЦЖ (против туберкулеза) в мочевой пузырь позволяет снизить вероятность рецидива опухоли — именно за счет активизации иммунной системы. Также при меланоме и раке почки применяются препараты интерферона, которые притягивают в опухоль лимфоциты и другие клетки иммунной системы и повышают их активность. 

Однако, когда сейчас говорят об иммунотерапии, в первую очередь имеют в виду именно ингибиторы контрольных точек, за которые была вручена Нобелевская премия.

В каких ситуациях назначают иммунотерапию и кому она не подходит?

Сейчас показания для иммунотерапии постоянно расширяются. Это значит, что врач может назначить такой вариант лечения в большем количестве ситуаций. 

Иммуноонкологические препараты очень активно применяются при раке легкого, меланоме, опухоли почки, но и при других заболеваниях могут возникнуть ситуации, когда эти препараты будут полезны. Например, если при раке желудка выявлены метастазы в другие органы, а в клетках опухоли или ее окружения обнаружены молекулы, отвечающие за блокирование иммунной системы, то к химиотерапии может быть добавлено и иммунотерапевтическое лечение.

При этом надо понимать, что иммунотерапия подходит не всем пациентам. В ряде ситуаций, помимо типа опухоли, бывают очень важны и некоторые ее внутренние особенности, которые врач может выяснить, проведя специальные анализы. Например, при любых онкологических заболеваниях определение таких параметров, как микросателлитная нестабильность (MSI) или опухолевая мутационная нагрузка (TMB), может подсказать — будет иммунотерапия эффективна или нет. 

В некоторых ситуациях иммунотерапию не назначают из-за высокого риска побочных явлений. Так, этот вид лечения может быть очень опасен для пациентов с аутоиммунными заболеваниями, при которых иммунитет атакует свои же клетки. Известный пример такой болезни — системная красная волчанка.

Иммуноонкологические препараты назначаются на разных стадиях онкологического заболевания. Изначально они использовались только в ситуации, когда опухоль уже дала метастазы в другие органы, но сейчас могут применяться после операции для снижения риска рецидива. Такой подход уже широко зарекомендовал себя при лечении меланомы. 

Более того, сейчас все больше изучается вопрос назначения иммунотерапии и до операции — для того, чтобы уменьшить размеры опухоли и облегчить работу хирурга. А недавно были представлены результаты исследования, в котором у небольшой группы пациентов с раком прямой кишки применение иммунотерапии позволило и вовсе избежать операции и сохранить такой важный орган. 

Какие иммуноонкологические препараты сегодня существуют?

Сейчас под иммунотерапией понимают в первую очередь ингибиторы контрольных точек, то есть препараты, которые блокируют элементы опухолевых клеток, позволяющие им скрываться от иммунной системы. 

Все эти препараты уже можно разделить на несколько групп, в зависимости от того, на какую именно «контрольную точку» они действуют:

• Ингибиторы CTLA-4: ипилимумаб (Йервой)

• Ингибиторы PD-1: пембролизумаб (Китруда), ниволумаб (Опдиво)

• Ингибиторы PD-L1: атезолизумаб (Тецентрик), дурвалумаб (Имфинзи)

Это далеко не все представители иммунотерапевтических препаратов, с каждым годом их становится все больше и больше. 

В 2020 году появился и российский оригинальный иммуноонкологический препарат пролголимаб (торговое название — «Фортека»). Он относится к группе PD-1 ингибиторов и сейчас чаще всего назначается при меланоме, но со временем показания к его применению наверняка расширятся.

Как проводится иммунотерапия?

Иммунотерапия проводится посредством внутривенного введения препаратов, то есть по сути это обычные капельницы. 

Как и при других вариантах лекарственного лечения, таких как химиотерапия или таргетная терапия, здесь есть определенная цикличность. То есть иммуноонкологические препараты вводятся с определенными интервалами времени. В зависимости от препарата и используемой дозы эти интервалы могут сильно отличаться — от одного раза в 2 недели, до 1 раза в 6 недель. 

Важно сказать, что иммунотерапия может применяться и как отдельный вариант лечения, и в комбинации с другими препаратами. 

В последнее время растет интерес к сочетанию иммуноонкологических препаратов с таргетными (то есть нацеленными против какой-то конкретной мишени в опухоли). Такие комбинации позволяют воздействовать на опухоль с разных сторон и получить эффект, превосходящий отдельное применение каждого из препаратов.

Какие побочные эффекты могут возникать?

Многие пациенты отмечают, что иммунотерапия переносится значительно лучше, чем классическая «химия», и вообще не видят никаких изменений в самочувствии. Действительно — у большинства нет таких побочных эффектов, как тошнота и рвота, слабость, падение показателей крови. Тем не менее нельзя сказать, что иммунотерапия совершенно безопасна и на ее фоне не могут возникнуть какие-то осложнения. Нет, любые медицинские вмешательства — это всегда баланс между возможными позитивными эффектами и риском осложнений.

Побочные эффекты иммунотерапии очень особенные, это связано с механизмом действия этих препаратов. В отличие от химиотерапии, они не повреждают все быстро делящиеся клетки в организме, вместо этого помогают нашей иммунной системе «найти» опухоль. 

К сожалению, иногда под воздействием иммуноонкологических препаратов наша иммунная система дает сбой и начинает атаковать здоровые ткани. Например, если после проведения иммунотерапии организм начнет воспринимать клетки кишечника как чужеродные, то может возникнуть колит — воспаление толстой кишки, которое проявляется диареей, появлением крови в кале, болью в животе. 

Чаще всего при иммунотерапии страдают кожа, щитовидная железа и кишечник. При этом фактически любой орган может стать мишенью иммунной системы. Например, если при проведении такого лечения иммунитет начинает воспринимать мышечные клетки сердца как чужеродные, то возникает миокардит, то есть воспаление сердечной мышцы. Это очень опасное состояние, которое без лечения может привести к гибели человека. 

К счастью, тяжелые побочные явления встречаются достаточно редко, и, как правило, при непосредственном введении препаратов никаких осложнений не бывает. Только иногда могут возникать «инфузионные реакции» — аллергические реакции на препарат. Проявляются они повышением температуры тела, ознобом, иногда затруднением дыхания. В большинстве случаев с такими реакциями справиться легко, и это не противопоказание для дальнейшего лечения. 

Иммунотерапия — это дорого? Можно ли получить такое лечение бесплатно?

В целом иммунотерапия — дорогой вариант лечения. Например, цена за один флакон препарата «Китруда» (международное название — «Пембролизумаб») составляет около 180000 рублей, при этом для проведения каждого цикла лечения необходимо 2 флакона, а циклы повторяются каждые 3 недели. 

Но очень важно сказать, что сейчас многие иммуноонкологические препараты в России можно получать бесплатно, по полису ОМС. Год от года они становятся все доступнее в связи с увеличением количества показаний для такой терапии, а также со снижением цены. Отчасти помогает и возможность введения меньших доз некоторых препаратов, при этом эффективность лечения не уменьшается. 

С каждым годом появляется все больше аналогичных препаратов от разных фармакологических компаний (речь идет не о дженериках — лекарствах, которые содержат такое же действующее вещество, как и оригинальный препарат, но выпускаются другой фирмой, а именно о новых препаратах). Многие из них могут назначаться в одинаковых клинических ситуациях. Это дополнительно повышает доступность иммунотерапевтического лечения — даже если в клинике нет одного препарата, можно назначить аналог, который зачастую никак не уступает в эффективности.

Иммуномодуляторы тоже могут быть иммунотерапией? 

Очень похоже на «иммунотерапию» звучит слово «иммуномодуляторы». К этой группе препаратов относятся различные растительные средства, интерфероны, биологически активные пептиды и многие другие схожие лекарства. В теории они должны улучшать состояние иммунной системы и помогать организму бороться с опухолями. К сожалению, пока это остается только теорией. 

Качественных исследований, которые бы подтвердили, что применение таких препаратов приводит к улучшению каких-либо результатов лечения (например, снижает вероятность рецидива заболевания), нет. 

Хотя тут легко может возникнуть небольшая путаница. В некоторых случаях действующее вещество в иммуномодуляторах называется так же, как и в настоящих противоопухолевых препаратах. Например, интерферон: он может быть иммуномодулятором, но при этом также существует как противоопухолевый препарат для лечения меланомы и опухолей почек. 

Отличие заключается в том, что разные препараты интерферона используются в совершенно разных концентрациях, имеют разный путь введения, разные побочные эффекты, и в конце концов их влияние на организм и опухоль тоже очень разное. 

Кроме того, иммунотерапевтические препараты вводятся под контролем врача в онкологических клиниках, а не продаются в аптеках как иммуномодуляторы.

Нужно ли укреплять иммунитет во время лечения?

Для онкологических пациентов важно поддерживать здоровый образ жизни. Адекватные физические нагрузки (нужно стремиться примерно к 150 минутам физической активности в неделю и пытаться проходить хотя бы 8-10 тысяч шагов в день, но с поправкой на свое самочувствие), полноценное питание, здоровый сон и отказ от вредных привычек помогают лучше переносить лечение, снижают риски побочных явлений, а при их возникновении врачам становится легче с ними справиться. Но надо понимать, что это происходит не потому, что иммунитет лучше работает, а потому что это укрепляет организм в целом и дает ему ресурсы и силы.

Во время лечения онкологических заболеваний может повышаться риск инфекционных заболеваний. Например, при проведении химиотерапии нередко снижаются показатели крови, ответственные за борьбу с инфекциями (лейкоциты и нейтрофилы). 

Это одно из типичных побочных явлений любой химиотерапии. Чтобы предотвратить присоединение инфекции в такой ситуации, могут быть назначены специальные лекарства, которые поддерживают уровень лейкоцитов и нейтрофилов. Но делать это необходимо не всегда, а только по рекомендации лечащего врача — в зависимости от того, есть ли высокий риск критического падения показателей крови и возникала ли инфекция на фоне низких нейтрофилов в предыдущих циклах лечения.

В интернете можно найти много способов укрепления иммунитета, например применение отвара из чистотела или смеси из чеснока с лимоном. Все подобные способы не имеют под собой хорошей научной основы, поэтому наиболее вероятно, что они никак не влияют на процесс лечения онкологических заболеваний. Поэтому не надо стараться найти любые возможности «улучшить» работу иммунной системы. 

Наш иммунитет — сложная и очень тонко налаженная система, попытки вмешаться в нее зачастую не имеют предсказуемого результата, особенно во время лечения онкологических заболеваний. 

Кроме того, некоторые способы повышения иммунитета предполагают употребление в том или ином виде различных растительных препаратов или настоек. Такие средства могут влиять на эффективность других лекарств, а также вызывать побочные эффекты, схожие с побочными эффектами противоопухолевых препаратов. Поэтому если возникает желание прибегнуть к такой дополнительной «естественной» терапии, то крайне важно обсудить это с врачом, чтобы он мог проверить совместимость с проводимым лечением, а также понимал дополнительные причины возможных нежелательных явлений. 

Что нужно запомнить

• Острые респираторные вирусные инфекции (простуды) не влияют на риск развития рака: он повышается только при значительном снижении иммунитета. Кроме того, никакие «иммунограммы» не помогают спрогнозировать развитие онкозаболеваний, за редким исключением. 

• Злокачественные клетки способны ускользать от иммунитета, и благодаря этому опухоль может длительное время развиваться, не будучи замеченной организмом. Иммуноонкологические препараты — прежде всего ингибиторы контрольных точек — помогают иммунной системе увидеть опухоль и заново начать с ней бороться.  

• Иммунотерапию сейчас активно применяют при раке легкого, меланоме, опухоли почки, а также при опухолях головы и шеи, раке шейки матки. При этом такие препараты назначают на разных стадиях онкологического заболевания, а не только в ситуации, когда опухоль дала метастазы в другие органы.  

• Иммунотерапия может применяться и как отдельный вариант лечения, и в комбинации с другими препаратами — например с таргетными. Это позволяет воздействовать на опухоль с разных сторон и получить лучший эффект. Метод введения иммунотерапии — внутривенный, то есть это обычные капельницы. 

• Большинство пациентов переносят такое лечение легко. Однако побочные эффекты тоже есть: иногда под воздействием иммуноонкологических препаратов иммунная система начинает атаковать здоровые ткани. К счастью, это происходит редко, и врачи умеют с этим бороться. 

• Иммунотерапия подходит не всем. Врач подскажет, какие анализы провести, чтобы понять, будут ли такие препараты эффективны. Некоторым пациентам иммунотерапию не назначат из-за высокого риска побочных явлений. 

• В целом иммунотерапия — это дорогой вариант лечения. К счастью, сейчас многие иммуноонкологические препараты в России можно получать по полису ОМС. Кроме того, с каждым годом появляется все больше аналогов, которые зачастую никак не уступают друг другу в эффективности.

• Важно не путать иммунотерапевтические препараты с иммуномодуляторами — пока их эффективность в лечении остается только теорией. Кроме того, иммунотерапевтические препараты вводятся под контролем врача в онкологических клиниках, а не продаются в аптеках как иммуномодуляторы.
  

• Наш иммунитет — сложная и очень тонко налаженная система, поэтому не надо «улучшать» ее работу, особенно во время лечения. Онкологическим пациентам важно поддерживать здоровый образ жизни. А вот прием растительных препаратов или настоек нужно обсудить с врачом, чтобы не навредить себе. 

Что еще почитать: 

• Лекарства против рака: как получить бесплатно и что делать, если возникнут сложности.

• «Поиск наилучшего решения»: что такое второе мнение в онкологии и зачем его получать.

• Большой раздел о видах лекарственного лечения в «Онко Вики» — онлайн-справочнике с ответами на большинство вопросов про рак. 

Важные контакты: