Синдром Линча и наследственный рак: почему «ломаются» гены и как заподозрить мутацию

22.02.2022

Синдром Линча — наследственное заболевание, которое повышает риск развития многих злокачественных новообразований. Так, около 3% случаев рака толстой кишки и рака эндометрия вызваны именно врожденной мутацией генов. Причем чаще всего опухоли выявляются у людей младше 50 лет. 

Какие нарушения происходят в организме при синдроме Линча и как они приводят к развитию рака? Какие органы становятся «мишенью» для появления опухолей и почему наша иммунная система не уничтожает злокачественные клетки? Как заподозрить синдром Линча в семье и как живут люди, которым опухолевый синдром передался по наследству? 

Вместе с информационно-просветительским гуманитарным проектом «12 месяцев» мы продолжаем серию материалов о редких (орфанных) генетических заболеваниях и жизни людей с ними.   

• Часть 1: Что такое синдром Линча и как заподозрить его в семье? 

• Часть 2: «Во время рака перестал переживать об упущенных шансах»: как жить с синдромом Линча

Что такое синдром Линча и какие органы становятся «мишенью» для появления опухолей? 

Синдром Линча — один из наиболее частых опухолевых синдромов, передающихся из поколения в поколение. Если случайным образом выбрать 300 человек, один из них будет носителем мутаций, характерных для этого синдрома.

Нет, назван он не в честь режиссера сериала «Твин Пикс», а по имени американского врача и ученого Генри Томпсона Линча. 

«Отцом генетики рака» его называют не зря: он впервые сумел показать, что причина развития некоторых онкологических заболеваний — это не воздействие окружающей среды в виде канцерогенов, а то, что человеку досталось в наследство от родителей — ДНК. 

Эта молекула служит основой для огромного количества сложнейших химических реакций, итогом которых становятся клетки, ткани и органы всех живых организмов. 

История изучения синдрома Линча.

Перейдем к сути: что же собой представляет синдром Линча? Можно сказать, что это передающаяся по наследству, то есть генетически обусловленная повышенная вероятность развития рака. Причем рака определенной локализации, который появляется в раннем (для рака) возрасте — раньше 50 лет.

К наиболее «излюбленным» синдромом Линча местам относят: матку (эндометрий), яичники, желудок, мочевыводящие пути, тонкую кишку, поджелудочную железу, желчевыводящие пути, сальные железы. 

Но главный его «фаворит» — толстая кишка: на долю синдрома Линча приходится 1 из 35 случаев рака этой локализации. Неудивительно, что первым названием этого синдрома было «Наследственный неполипозный колоректальный рак». 

С небольшим отставанием, на втором месте по распространенности, идет рак эндометрия — 1 из 56 случаев заболевания вызван синдромом Линча. 

Другая особенность этого синдрома — высокая частота появления нескольких опухолей в разных органах, причем одновременно или последовательно. 

Какие нарушения происходят в организме при синдроме Линча и как они приводят к развитию рака?

Теперь давайте разберемся, какие нарушения происходят в человеческом организме при синдроме Линча и как они приводят к развитию рака.

Элементарной единицей нашего организма, способной к самостоятельному существованию, считается клетка — очень «умная» структура, которая способна сама и при помощи окружающих ее коллег (тоже клеток, но немного отличающихся) решить, как и сколько ей жить, размножаться ей или умирать. 

«Мозговой центр» клетки — это генетический материал, который закодирован в ДНК в форме последовательности нуклеотидных оснований — четырех химических соединений, которые повторяются в ДНК, как единица и ноль в двоичном коде. То есть, «кодить» — это прерогатива природы, а не программистов. 

Размножаются клетки не в привычной для нас форме, они делятся на части. При этом генетический материал тоже разделяется на две идентичные части, которые затем восстанавливаются за счет подбора к исходной половине подходящих нуклеотидных оснований. 

Но как в человеческой жизни случаются ошибки, так и в жизни клетки без них не обходится. Поэтому при делении возможны нарушения кода ДНК, которые можно сравнить с опечатками при быстром наборе текста — где-то букву потеряли, где-то вставили, где-то другую напечатали.

Казалось бы, что плохого может произойти от одной опечатки? Это же никто не заметит. Однако при их накоплении происходят необратимые изменения в очень важных генах, которые могут как защищать нас от опухолевого роста, так и ему способствовать. 

Но природа отнюдь не глупа, поэтому она придумала специальных «редакторов», призванных искать ошибки в ДНК и исправлять их. Эти «редакторы» — белки, которые после каждого деления клетки, не щадя энергии, просматривают весь код ДНК и, обнаружив ошибку, объединяются, чтобы ее исправить методом «вырезать — вставить». 

Своим существованием «белки-редакторы» обязаны генам системы репарации (замены) ошибочно спаренных оснований ДНК (MMR — англ. MisMatch Repair). 

Именно мутации в генах этой системы, отвечающей за ремонт ДНК, и становятся причиной синдрома Линча. Дефектные гены приводят к нарушению функции «белков-редакторов», накоплению «опечаток» в ДНК и появлению новых мутаций, в результате чего происходит озлокачествление клеток. 

Внутриклеточные процессы, которые выполняются системой MMR при отсутствии мутаций (слева); при синдроме Линча (справа).

Какие гены защищают нас от поломок ДНК? 

Так что же входит в систему MMR? Какие гены защищают нас от поломок ДНК? 

Их достаточно много, и все они рассматриваются как потенциальные мишени для мутаций при синдроме Линча. Мы укажем четыре основных представителя, а также наиболее частые для них локализации опухолей. 

Необходимо отметить, что все гены условно принято делить на «мажорные» и «минорные». Нет, «мажорные» гены не более веселые, а «минорные» не более грустные. 

В случае синдрома Линча разница в том, что опухоли развиваются чаще при мутации представителей первой группы, то есть «мажорных». 

К ним относятся два гена, которые были обнаружены в теперь уже далеком для науки 1994 году — MSH2 и MLH1. Несмотря на их принадлежность к одной условной группе, проявления, вызванные их мутацией, разительно отличаются.  

• Так, для дефекта MSH2 более характерны опухоли внекишечных локализаций (рак тела матки (эндометрия), желудка, яичников или почек). 

• При мутации MLH1 чаще развиваются именно опухоли толстой кишки. 

«Минорными» мутациями, о которых мы хотели бы рассказать, считаются MSH6 и PMS2.

«Излюбленная» локализация для MSH6 — это эндометрий, слизистая оболочка, покрывающая матку изнутри. Около 3% всех случаев рака эндометрия (рака матки) — дело «рук» синдрома Линча. Однако мутация MSH6 встречается в 6,5 раз реже MLH1 и MSH2, которые тоже «претендуют» на этот орган.

Самой «приятной», насколько это возможно при синдроме Линча, можно назвать мутацию гена PMS2. Для нее характерно менее частое развитие злокачественных новообразований, а главное ее проявление — доброкачественные опухоли толстой кишки. 

Результат мутаций в генах системы MMR, возникающих при синдроме Линча.

Почему наша иммунная система не уничтожает злокачественные клетки? 

Теперь, когда вы знаете, что такое синдром Линча и как он развивается, пора переходить к лечению. К сожалению, тут все не так просто и радужно, как хотелось бы. 

То ли в связи с относительно недавним установлением природы этого синдрома, то ли из-за количества генов, задействованных в формировании этого тяжелого заболевания, никто пока не решается предпринять попытку воздействовать на причину — поломку в генах, отвечающих за ремонт ДНК.

Тем не менее, некоторые группы препаратов, которые применяются в онкологии, у пациентов с синдромом Линча работают лучше, чем у других людей с онкозаболеваниями. Например, к ним относятся ингибиторы иммунных контрольных точек. 

Все дело в том, что в результате мутаций в опухолевых клетках появляются белки с измененной структурой, новые и неизвестные для нашего организма. А наш организм не любит ничего нового, его ключевая задача — поддержание постоянства своего состава (гомеостаза). Зачем добавлять что-то новое, если все и так работает? Не очень умно в контексте эволюции, но зато более безопасно. 

Для этого у нас функционирует отдельная система, которая поддерживает постоянство внутренней среды организма, в том числе уничтожая все новое и чужое — это небезызвестная иммунная система. 

Но и она не идеальна, ведь по какой-то причине иммунная система все-таки игнорирует злокачественные клетки и не препятствует их размножению и росту опухоли. 

Лучшие умы долго ломали голову в попытке выяснить причину этого феномена, пока не поняли, как злокачественные клетки обороняются от системы иммунитета.

Механизм действия пембролизумаба

Представим, что опухоль — это Карфаген, город-крепость. Его стены и ворота крепки, поэтому даже самые выносливые и дисциплинированные римские легионеры, которыми в нашей метафоре выступают клетки иммунной системы, вынуждены годами вести изнурительную осаду. 

Так как же нам помочь римлянам? Конечно же, нужно просто открыть им ворота. Именно это в 2018 году и сделали Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзе, за что получили Нобелевскую премию по физиологии и медицине. Они создали открывающие ворота ключи, которые впоследствии получили название «ингибиторы иммунных контрольных точек». 

Одним из наиболее распространенных их представителей стал пембролизумаб — препарат, препятствующий «закрытию ворот». Он блокирует взаимодействие между засовом и замочной скважиной, в нашем случае — между лигандом — молекулой, которая избирательно взаимодействует только с подходящим ей рецептором,  и PD-R — рецептором программируемой клеточной гибели (PD-R — англ. Programmed cell death — receptor).

Как заподозрить синдром Линча в семье? 

С момента первого упоминания синдрома Линча прошло более века. За это время появились методы, позволяющие определить, есть ли у человека поломка в генах системы MMR, и специальные критерии, помогающие врачу решить, кому из пациентов необходимо такое исследование. Эти критерии известны как Амстердамские. 

Так, высока вероятность наличия синдрома Линча, если:

• По крайней мере у 3 родственников развился рак, связанный с синдромом Линча: колоректальный рак, рак эндометрия, рак желудка, яичников, мочеточника/почечной лоханки, головного мозга, тонкой кишки, гепатобилиарного тракта и кожи (сальных желез), один из них — родственник 1-й линии (кровные родители). 

• Заболевание прослеживается по крайней мере в 2 поколениях. 

• По крайней мере у 1 из родственников рак, связанный с синдромом Линча, диагностирован в возрасте до 50 лет. 

• В случаях наличия колоректального рака семейный аденоматозный полипоз исключен.

• Опухоли по возможности должны быть гистологически верифицированы.

Несмотря на уже достигнутые успехи, синдром Линча остается кладезем для научных исследований, поэтому мы еще долго будем видеть работы, раскрывающие это заболевание со всех возможных граней. Ведь там, где есть загадка, есть и ученый, который попытается ее разгадать. 

Например, прямо сейчас идет работа по исследованию генома рака эндометрия — второй по распространенности локализации опухоли у пациенток с синдромом Линча. Результатом исследования может стать обнаружение новых мутаций, воздействие на которые поможет многим женщинам справиться с этим заболеванием. 

Генетические технологии становятся все более эффективными и доступными. Возможно, совсем скоро любой человек сможет оценить свой риск развития онкологического заболевания, просто сдав несколько анализов в ближайшем генетическом центре.  

«Во время рака перестал переживать об упущенных шансах»: как жить с синдромом Линча

Иногда мы долго игнорируем боль, потому что узнать о серьезном диагнозе — так страшно, что поход к врачу или на анализы мы откладываем раз за разом. Так случилось и с нашим героем — историком, исследователем, преподавателем Антоном Введенским, которому однажды был поставлен диагноз «синдром Линча» — наследственное заболевание, увеличивающее вероятность развития колоректального рака в молодом возрасте — до 50 лет. 

О постановке диагноза и осложнениях лечения, науке и литературе, футболе и выборе жить полной жизнью — читайте в истории Антона. 

«Мне было легче считать, что страшного диагноза быть не может»

Всё просто, у меня болел живот. Болел-болел, ну плевать. У меня всегда был гастрит, я к нему привык, и мне хотелось думать, что это по-прежнему он. Я знал, что мой папа умер в 42 года от рака кишечника, и, скорее всего, у него тоже был синдром Линча, как и у меня: 40 лет — характерный возраст для этого заболевания (​​у людей с синдром Линча опухоли чаще всего выявляются до 50 лет — примечание автора). 

Но в 1983 году такой диагноз было поставить сложно, и я себя с этим знанием не сопоставлял. Отстранялся от того, чтобы считать, что у меня может быть страшный диагноз. Мне было легче считать, что этого быть не может. 

Свое здоровье мне было страшно проверять всегда. Ну а вдруг чего? Это такая глупая идея, что «лучше ничего не проверять — может, ничего и не будет». Я и не проверял. 

В 2019 году я поехал в Грецию, на отдых в Афины. И там я понял, что не могу подниматься вверх — задыхаюсь, и живот у меня всё время болел. 

В общем, вернулся, чувствую себя плохо, и есть не очень-то хочется. Думаю: «Пойду-ка я сдам анализы». Сдал клинический анализ крови. И вдруг в этот же день звонок с незнакомого номера. 

Я поднимаю трубку, а мне говорят: «Знаете, у вас гемоглобин 43, вам нужна срочная госпитализация». 

43 — это много или мало? Ничего не понимаю. Звоню другу-врачу, он говорит: «Ну да, это маловато. Надо звонить в больницу». А как назло, 22 августа — пятилетие моей свадьбы, мы с женой хотели отметить. Позвонил другому врачу, он тоже говорит: «Никакой годовщины. Вызывай скорую». Мы вызвали скорую, меня отвезли в больницу.

Потом я узнал, что некоторые люди и при 50 теряют сознание, а мне — ничего. 

«Синдром Линча подтвердился»

Врачи стали искать, что со мной не так и, когда сделали колоноскопию, обнаружили, что у меня в кишечнике три опухоли сразу (особенность синдрома Линча — высокая частота появления нескольких опухолей в разных органах, причем одновременно или последовательно — примечание автора). 

Перевели меня на хирургическое отделение. Пришёл врач, всё объяснил. Я понял, что думать нечего: 3 опухоли — это уже много, пусть режут. Поверил заведующему отделением, который сказал, что операция будет под его контролем. И всё — мне удалили всю толстую кишку и поставили стому.

После этого я поехал на консилиум, где врачи обсуждали мой случай. Обсуждали-обсуждали, склонялись к химии. И тут одна врач говорит: «Знаете, как-то очень странно — три опухоли в одном месте. Есть у меня подозрение, что синдром Линча может быть у человека. Может, нужно его сначала отправить на генно-молекулярный анализ?» 

И она оказалась права. Я сдал анализ за свои деньги — он стоил 35 тысяч. Синдром Линча подтвердился, а метастазов у меня не нашли, поэтому врачи решили, что химию делать бессмысленно. Сказали: «Будем ждать».

Опухоли толстой кишки, возникающие при синдроме Линча, обладают более высокой устойчивостью к химиотерапии, чем спонтанные случаи, не связанные с наследственными синдромами. Поэтому лечение таких пациентов подбирается в зависимости от молекулярного и иммунного профиля опухоли — примечание автора.

Через три месяца случилась со мной проблема: мне убрали стому — и начался перитонит (тяжелое воспаление брюшины, требующее экстренной помощи). 11 дней я провел в реанимации между жизнью и смертью, и когда выписывался, глава реанимации сказал «Очевидное невероятно». В выписке было написано «терминальная стадия».

Врагу не пожелаешь в реанимации лежать — тяжело и страшно… Я то спал, то просыпался. Помню, к лампочке была приделана снежинка, а свет — он то освещал ее, то не освещал, и казалось, что она вращается. 

Когда я пришел в себя, попросил медсестру дать мне что-нибудь почитать, и она — бах — и приносит мне «Триумфальную Арку» Ремарка про врача, который диагностировал рак у больной. Хорошая книжка. Я подумал: «Да, самая тема».

В реанимации я и Новый год встретил. Вместо мандаринов и оливье у меня был Ремарк под мышкой. 

В июне 2020 года у меня нашли метастазы в брыжейке — там постоянно болело. «Все, говорят врачи, — пора лечить». И назначили мне пембролизумаб. Терапия помогла сразу, мне перестало быть больно. 

С тех пор меня все проверяют и проверяют. И вот только в последний раз, в ноябре 2021-го, оказалось, что метастазов нет.

«Во время рака нужно попробовать жить так, как вы жили раньше»

В следующем году надеюсь защитить кандидатскую — я занимаюсь древнерусским летописанием, преподаю в Высшей школе экономике и в школе. У меня непростая школа — 642-я, академический класс. Два года назад, до ковида, мы попали в тройку призеров на мировой олимпиаде по лингвистике, прошедшей в Корее.

Из-за ДЦП, который я не очень люблю афишировать, у меня очень сильно дрожит рука. Мои ученики мне говорят: «Ой, Антон Михайлович, мы не очень понимаем, что вы пишете на доске». А я говорю: «Привыкните». 

Многие мои одноклассники удивляются, как я преподавать пошел, раз мне писать сложно. Но мне нравится преподавать, писать научные работы, обсуждать научные открытия с людьми, которые в этом понимают. Я никогда не стесняюсь выступать на конференциях, обсуждать что-то, вступать в споры, в дискуссии. Для меня это совершенно нормально. Я пытаюсь быть на острие науки. Это мой выбор. 

Меня никто из друзей, коллег, студентов никогда не воспринимал как инакого. И мне это очень важно — я не чувствую себя обделенным из-за ДЦП.

Помню, учась в СПБГУ, я играл за сборную университета по футболу. Хотя мне говорили: «Ну какой вам футбол? Вы же инвалид». А я на смотре встал в ворота ну и отбил пенальти. Все как-то задумались. 

Мне очень нравится современное кино и литература. Такой парадокс: я занимаюсь Древней Русью, но и современное мне нравится. 

Мы с детьми в школе делали лекции по кино XXI века, а сейчас у нас идет спецкурс по литературе второй половины XX века. Наконец-то я созрел, а то читаю 50 романов в год и никому ничего не рассказываю. 

Ориентировка: журналы иностранной литературы, Букер, Пулицер, Нобель… Из последнего мне очень понравился «Сын» Филиппа Майера. Из самого лучшего — Жан-Луи Байи, французский автор. 

После того как мне поставили диагноз «Синдром Линча», мне и физически стало лучше. Теперь ничего не болит. Так, что-то побаливает. 

Боюсь ли я, что болезнь вернется? Боюсь, конечно. Но я буду проверяться. Быть под контролем в этом плане — самое главное. Если я буду с определенной частотой проверяться, то, наверное, новые опухоли можно будет в зародыше сразу убивать… Ну, я надеюсь. 

Мне понравилось, как кто-то сказал, что во время рака нужно попробовать жить так, как вы жили раньше. Мне кажется, это хорошая мысль. Как-то так и надо. 

Знаете, чему я научился за последние три года? Что меня мучило всегда? Перестать переживать об упущенных шансах. Не думать «а мог бы раньше», «а мог бы уже…»… Меня это разрушало, мучило меня. Не давало идти вперед. Нужно не переживать об упущенном, а просто стартануть тогда, когда уже старт пропущен, начать бежать, когда уже все убежали. Просто бежать, потому что это твой путь — беги!

О проекте «12 месяцев»:

• Вероятность встретить редкого пациента у обычного врача ничтожно мала — в России редким (орфанным) считается заболевание, которое обнаруживается у одного из 10 тысяч человек. В академических аудиториях им не уделяют должного внимания, а в повседневной профессиональной практике это приводит к диагностическим ошибкам, упущенному времени и поломанным судьбам.

• Информационно-просветительский гуманитарный проект «12 месяцев» — цикл материалов о редких (орфанных) заболеваниях и жизни людей с ними — реализуют студенты и ординаторы кафедры патологической анатомии Северо-Западного государственного медицинского университета имени И. И. Мечникова (Санкт-Петербург). Они изучают генетические методы диагностики и лечения, учатся разбираться в сложных вопросах медицины и рассказывать о них, находить общий язык с редкими пациентами и их родителями, работать в мультидисциплинарной команде.

Важные контакты: