Лечили рак, а вылечили ВИЧ

12.03.2020

Врачи сообщили о втором случае излечения человека от ВИЧ-инфекции после трансплантации костного мозга. Вирус не обнаруживается в организме пациента спустя 30 месяцев после пересадки стволовых клеток. Разбираемся, что именно произошло, каковы ограничения этого способа и дает ли он перспективы в борьбе с ВИЧ.

Люди Х

ВИЧ поражает иммунную систему человека. Без лечения иммунитет не может противостоять вирусу, и человек погибает от инфекций или онкологических заболеваний.  Антиретровирусная терапия, которой людей с ВИЧ лечат сейчас, эффективна, но способна только сдерживать вирус, потому принимать лекарства приходится всю жизнь и прерывать лечение нельзя.

Однако организм некоторых людей имеет особенности, которые в случае заражения помогают контролировать вирус без всяких лекарств. Такие люди годами живут с ВИЧ, и заболевание не прогрессирует до стадии СПИД. Их называют нонпрогрессорами или элитными контроллерами: иммунная система таких людей подавляет вирус, не позволяя ему размножаться. Считается, что за это свойство ответственны широко нейтрализующие антитела, которые вырабатывает иммунитет элитных контроллеров. Однако при этом вирус остается в их организме, и они могут заражать ВИЧ других людей.

А есть люди с мутацией, которая делает их невосприимчивыми к ВИЧ-инфекции: они попросту не могут заразиться ВИЧ. Дело в том, что вирус проникает клетку-мишень (Т-лимфоцит), потому что способен связываться с рецепторами на ее поверхности  — CD4 и CCR5. Они, в свою очередь, открывают вирусу дверь в клетку. Мутация в ко-рецепторе CCR5, которая называется дельта 32, закрывает эту дверцу, и ВИЧ не может проникнуть в Т-лимфоцит.

ВИЧ может связываться еще с ко-рецептором CXCR4. Зависит от того, к какому из этих ко-рецепторов вирус имеет тропность или, другими словами, способность связаться. Однако к этому ко-рецептору тропны не все вирусы ВИЧ,  — добавляет Оксана Станевич, врач-инфекционист, научный сотрудник ПСПбГМУ им. академика И. П. Павлова.

«Лондонский пациент»

На самом деле человека, в чьем организме сейчас не нашли ВИЧ, лечили не от вируса иммунодефицита, а от лимфомы Ходжкина. При этом врачи использовали ту самую мутацию дельта 32. Но обо все по порядку. 

40-летний житель Лондона Адам Кастильехо заразился ВИЧ в 2003 году. В 2011 году у него обнаружили лимфому на 4 стадии. Последовали годы лечения, которое не приносило результата. Мужчине необходима была трансплантация костного мозга. Для этого нужно отыскать генетического близнеца, чьи стволовые клетки максимально подходили бы Адаму Кастильехо. Среди совпадений нашелся донор с мутацией дельта 32. В 2016 году врачи провели трансплантацию. Через год, в октябре 2017 Адам перестал принимать лекарства от ВИЧ. В марте 2019 года врачи объявили о своем лондонском пациенте, не раскрывая его личности. И, наконец, в начале марта 2020 года стало известно, кто именно стал этим человеком.

Первый подобный случай был в 2007 году: американцу Тимоти Брауну пересадили костный мозг донора с мутацией дельта 32, чтобы вылечить от лейкемии. Попутно получилось избавиться и от ВИЧ-инфекции.

Как это работает

Из стволовых клеток развиваются разные типы клеток крови, в том числе Т-лимфоциты. Если в донорском костном мозге есть мутация гена CCR5, то в Т-лимфоцитах, образующихся от этого костного мозга, тоже будет эта мутация. Получается, что после пересадки зараженные Т-лимфоциты замещаются донорскими Т-лимфоцитами, невосприимчивыми к ВИЧ.

То, на сколько процентов клетки пациента заместились на клетки донора, описывается понятием «донорский химеризм». Чем он выше, тем больше Т-лимфоцитов с генотипом донора представлено в крови пациента.

В статье авторы пишут, что они даже создали математическую модель того, с какой вероятностью ремиссия от ВИЧ у пациента продержится всю жизнь. И у них получается прямая взаимосвязь с донорским химеризмом: чем он выше, тем выше вероятность полной пожизненной ремиссии. Авторы также пишут, что какое-то количество генетического материала ВИЧ в клетках-резервуарах* осталось  — правда, в виде неактивных нереплицирующихся (неразмножающихся  — прим.ред.) форм,  — поясняет Оксана Станевич.

По ее словам, в обоих случаях корректнее говорить не об излечении, а о вирусологической ремиссии. Впрочем, у Кастильехо и тем более у Брауна эта ремиссия длится долго. Но для этого нужно несколько условий:

Во-первых, должен быть максимальный донорский химеризм. Во-вторых, вирус, который был у пациента, должен быть только CCR5-тропным, а не иметь смешанную тропность еще и к CXCR4. В-третьих, вирусная нагрузка (количество вируса в крови) должна быть хорошо подавлена еще до трансплантации. То есть пациенту нельзя бросать прием лекарств — перерывы в терапии дают вирусу возможность мутировать. Он становится устойчивым к лечению и способен избегать иммунного надзора более эффективно, поддерживая хотя бы минимальную репликацию,  — перечисляет Оксана.

Только по показаниям

За Адама Кастильехо и Тимоти Брауна можно порадоваться, но их случаи  — скорее исключение. Такое лечение вряд ли станет применяться повсеместно. Слишком много ограничений у этого способа.

Далеко не всем пациентам с ВИЧ можно провести трансплантацию костного мозга: высока опасность, что трансплантат не приживется. Есть также опасность реакции трансплантат против хозяина, вторичных инфекционных осложнений в период приживления донорского костного мозга. Кроме того, не каждый организм способен выдержать высокую токсичность сопутствующей пересадке терапии в сочетании с токсичностью лечения ВИЧ.

По этим причинам людям с ВИЧ можно проводить трансплантацию костного мозга только по показаниям  —  при наличии заболеваний системы кроветворения. Без такого показания вред лечения превышает потенциальную пользу,  — объясняет Оксана Станевич.

Есть исследование, в котором мутацию в CCR5 пациенту с ВИЧ и лейкемией добавили искусственно с помощью технологии редактирования генома CRISPR/Cas9. Однако отредактированные клетки обратно в организм пересаживают тем же способом, что и при трансплантации от донора, то есть все опасности сохраняются.

*К клеткам-резервуарам относятся клетки глии головного мозга, оседлые тканевые макрофаги и дендритные клетки, которые содержатся в стенке кишки, печени, в коже. И ещё  — некоторые клетки крови, например, моноциты. Из резервуаров начинается реактивация и размножение ВИЧ в случае отмены терапии.