«Безболезненное увеличение лимфоузла — частый симптом»: что нужно знать о лимфомах

16.02.2022

Заболевания лимфатической системы. Кто такой Томас Ходжкин?

Лимфомы отличаются друг от друга клиническими проявлениями, течением, ответом на терапию, тем, как опухолевые клетки выглядят под микроскопом, молекулярными признаками. Самое главное, что разные лимфомы лечатся совершенно по-разному.

Клетки иммунной системы постоянно циркулируют по организму, поэтому возникающие из этих клеток лимфомы обычно уже на момент установления диагноза распространены — «метастазировали» по телу.

Однако не столь важно, где именно находится опухоль. Важна ее суть: из каких клеток лимфоидной ткани она возникла и какие онкогенные события в ней произошли.

Исторически лимфомы подразделялись на два главных типа — лимфома Ходжкина и неходжкинские лимфомы.

Лимфома Ходжкина (лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина) — один из распространенных вариантов лимфом. Она носит имя английского врача Томаса Ходжкина (1798‒1866), о котором чуть подробнее я расскажу дальше, первым в 1832 году описавшего эту болезнь. 

Позже, в конце XIX и начале ХХ века, два исследователя — Дороти Рид Менденхолл (1874‒1964) и Карл Штернберг (1872‒1935) — обнаружили специфические клетки, характерные для лимфогранулематоза и являющиеся диагностическим маркером. 

Ранее эти клетки были обнаружены ординатором госпитальной хирургической клиники Московского университета Сергеем Елеазаровичем Березовским (1864–?), поэтому в России они называются клетками Березовского–Рид–Штернберга. 

Лимфома Ходжкина, болезнь Ходжкина и лимфогранулематоз — это одно и то же.

Название неходжкинские лимфомы может показаться странным, однако оно возникло исторически и означает только то, что данный тип лимфомы не является болезнью Ходжкина.

Позволю себе на сей счет бородатый анекдот:

Лимфома Ходжкина

Этот вид лимфомы возникает при мутации ДНК в В-лимфоцитах. Нарушение в ДНК приводит к неконтролируемому делению и росту этих клеток, за счет чего они теряют способность бороться с инфекцией. Избыток В-лимфоцитов накапливается в лимфатических узлах, которые увеличиваются в размерах. Наиболее частый симптом заболевания — безболезненное увеличение лимфатического узла, чаще всего на шее, в подмышечной области, редко — в паху.

Лимфома Ходжкина встречается реже, чем неходжкинские лимфомы, приблизительно 2‒3 случая на 100 тысяч населения в год. Ею болеют и взрослые, и дети, но чаще всего молодые люди в возрасте между 20 и 30 годами. Заболевание несколько реже встречается у женщин.

Что именно приводит к мутации В-лимфоцитов, достоверно неизвестно. Однако существует несколько факторов риска, среди которых:

• аутоиммунные заболевания (например, болезнь Крона, системная красная волчанка, ВИЧ-инфекция);

• прием лекарственных препаратов, ослабляющих иммунитет, например иммунодепрессантов при трансплантации органов;

• вирус Эпштейна‒Барр, вызывающий инфекционный мононуклеоз;

• другие злокачественные заболевания и терапия по этому поводу;

• наследственная предрасположенность, причем до конца не ясно, связано это с наследственностью или со сходным образом жизни;

• лишний вес и ожирение;

• воздействие химических факторов, например вредное производство.

Чаще всего пациенты с подозрением на лимфому замечают у себя увеличенный лимфатический узел (лимфаденопатию), и именно с этого начинается постановка диагноза.

В отличие от инфекции, которая провоцирует резкое и болезненное увеличение лимфоузлов, при лимфоме лимфатические узлы увеличиваются постепенно, обычно в течение нескольких месяцев, прежде чем на них обращают внимание. Чаще увеличенные узлы локализуются на шее или в подмышках. Хотя это увеличение не сопровождается никакими неприятными ощущениями, иногда болезненность возникает после употребления алкоголя.

Также среди общих симптомов весь тот же стандартный «гематологический набор»: слабость, температура, потеря веса, ночная потливость, кожный зуд.

Все эти симптомы не специфичны именно для лимфомы Ходжкина. Но, если они появились и не проходят в течение некоторого времени, это серьезный повод обратиться к врачу. Чем раньше будет установлен правильный диагноз, тем выше шанс на полное излечение.

Правильно установленный диагноз с уточнением гистологического варианта и стадии заболевания — залог успешного лечения.

При подозрении на лимфому Ходжкина в первую очередь необходимо выполнить общеклинический анализ крови, в результатах которого важно обратить внимание на лейкоцитарную формулу, уровень гемоглобина и тромбоцитов и, что немаловажно для этого заболевания, СОЭ. 

Снижение гемоглобина и ускорение СОЭ говорят о косвенном поражении костного мозга и учитываются при определении прогноза. 

Другие тесты проводятся по показаниям.

Для подтверждения диагноза лимфомы Ходжкина обязательно обнаружение клеток Березовского‒Рид‒Штернберга. Для этого проводят биопсию увеличенного лимфоузла — такое исследование является обязательным для диагностики этого заболевания. Подробно про такую процедуру написано в главе 9. Полученную при биопсии ткань готовят специальным образом и делают тонкие срезы, которые затем изучают под микроскопом. Очень часто требуется дополнительное исследование — иммуногистохимия.

Клетки Березовского-Рид-Штенберга в лимфатическом узле

Иммуногистохимия — диагностический метод, использующий моноклональные антитела (о них мы поговорим в следующей части). Окрашивание среза ткани моноклональными антителами позволяет определить тип опухоли и подобрать необходимое лечение. После окрашивания срез помещают под микроскоп, и, зная, какие опухоли окрашиваются теми или иными антителами, можно определить происхождение опухоли. Сегодня такой анализ является обязательным для подтверждения первичного диагноза, особенно если лечение требует использования дорогих лекарств.

Другие методы исследований используются для определения распространенности заболевания и стадирования.

На начальных этапах обследования делают рентгенографию грудной клетки и УЗИ всех доступных лимфатических узлов, в том числе внутри живота. Этот простой метод позволяет выявить увеличенные лимфоузлы. 

Как правило, УЗИ делается в рамках скрининга — это более дешевое исследование, и аппараты УЗИ есть практически в каждой поликлинике. Если же заболевание выявлено, необходимо определиться с лечением и следить за его прогрессом (отслеживать эффективность терапии), то назначаются более современные методы исследования, такие как КТ и ПЭТ-КТ. Врачи сразу получают необходимую информацию об увеличенных лимфоузлах во всех областях, а также о возможных изменениях формы и размеров всех внутренних органов.

Для исключения поражения костного мозга необходимо проведение трепанобиопсии (подробно мы говорили об этом методе исследования в главе 8).

В некоторых случаях используют эндоскопические методы исследования: бронхоскопию и гастроскопию, а также другие хирургические методы диагностики, например лапароскопию или торакоскопию, при сложном доступе или расположении опухолевых узлов в грудной клетке или брюшной полости.

Я не буду подробно останавливаться на разнообразии гистологических вариантов лимфом, а перейду к более важной теме — стадированию.

Четыре стадии лимфомы

• I стадия: опухоль обнаруживается только в одной группе лимфоузлов, например в шейной. Если поражен только один нелимфоидный орган, например желудок, то это считается первой стадией и обозначается буквой E. Стадия обозначается как I E.

• II стадия: опухоль обнаруживается в двух группах лимфоузлов, например в шейной и подмышечной, но эти группы находятся выше диафрагмы — дыхательной мышцы, которая разделяет грудь и живот.

• III стадия: вовлечены группы лимфоузлов по обе стороны от диафрагмы. Если в процесс вовлечена селезенка, то к обозначению стадии добавляется буква S.

• IV стадия: поражены не только лимфатические узлы, но и нелимфоидные органы — кости, костный мозг, кожа, печень.  

Очень часто к обозначению стадии римской цифрой (I, II, III, IV) добавляются буквы А, В или E.

• Символами А или В обозначают отсутствие или наличие симптомов интоксикации, к которым относятся лихорадка, ночной пот и потеря веса. Если у пациента есть эти симптомы, пишут В, если нет — то А. Буквами а и b обозначают лабораторные признаки болезни: повышение ЛДГ* и СОЭ (а — признаков нет, b — признаки есть).

  * ЛДГ (лактатдегидрогеназа) — фермент, локализующийся внутри клеток, при повреждениях которых активно высвобождается в кровеносное русло. Уровень ЛДГ в крови, в частности, служит показателем активности опухоли.
  

• Буква Е указывает на то, что поражен экстранодальный (нелимфоидный) орган в локальной стадии.
  

Неходжкинские лимфомы диагностируются и стадируются так же, как и лимфома Ходжкина, и прежде, чем перейти к описанию лечения, разберемся, какие бывают типы этой большой группы заболеваний.

Неходжкинские лимфомы

Агрессивные лимфомы. Клетки агрессивных лимфом делятся очень быстро. Лимфоузлы и органы, в которых растут агрессивные лимфомы, быстро увеличиваются в размерах, симптомы болезни появляются относительно рано. 

Некоторые агрессивные лимфомы характеризуются особенно быстрым ростом — счет идет на дни и недели. К ним относятся лимфома Беркитта, Т- и В-лимфобластные лимфомы. Они встречаются преимущественно у детей и молодых людей. У пожилых людей агрессивные лимфомы растут медленнее. Пик заболеваемости приходится на 50 лет. Мужчины заболевают чаще женщин.

Термин «агрессивная лимфома» носит пугающий характер. Однако именно благодаря тому, что клетки этих лимфом быстро делятся, они высокочувствительны к химиотерапии. Многие варианты агрессивных лимфом излечиваются, то есть вводятся в ремиссию и больше не рецидивируют. 

Вялотекущие лимфомы характеризуются длительным спокойным течением, но существенно менее чувствительны к химиотерапии. Большинство вялотекущих лимфом неизлечимо. Заболевают в основном пожилые люди, чаще мужчины. 

Лимфоузлы и органы увеличиваются очень медленно, симптомы болезни появляются не скоро, иногда через несколько лет от начала болезни. Поэтому многие специалисты сравнивают вялотекущие лимфомы с такими болезнями, как диабет или гипертония. Это сравнение уместно, поскольку и тут цель лечения состоит в контроле над болезнью, а не в полном излечении.

Вот пример, как может протекать развитие заболевания у пациента с такой лимфомой. Ко мне как-то пришел джентльмен, достигший мудрого возраста, глубоко за 60. У него в анализах повышенное количество лейкоцитов — и, в принципе, никаких проблем больше. Ни тромбоцитопении, ни анемии, ни радикально увеличенных лимфатических узлов или других проблем, которые может вызывать опухоль. Но диагноз «злокачественная лимфома» поставлен, поэтому я отправляю пациента на контроль: необходимо появляться каждые три месяца, сдавать анализы и проходить осмотр. 

Так и встречались мы с ним — раз в три месяца — в течение четырех лет. У него постепенно снижался гемоглобин, так как клетки костного мозга замещались опухолевыми. Но на качество жизни это особо не влияло: организм адаптировался, и пациент чувствовал себя вполне здоровым. Принять решение о лечении его заставил тот факт, что лимфатические узлы стали давить на слюнные железы. А если нет слюны, сложно прожевать пищу, еда становится невкусной. Не сказать, что это большая беда, но налицо постоянный дискомфорт, и пациент решился на химиотерапию, чтобы от него избавиться.

Проблема была устранена, и мы продолжили встречаться в штатном режиме.

Из-за большого количества типов лимфом статистика их выявления гораздо выше, чем у лимфомы Ходжкина, и составляет 19‒20 случаев на 100 тысяч населения в год. Наиболее распространенные из них: 

• диффузная В-крупноклеточная лимфома — 5,6 случая на 100 тысяч населения в год, 

• хронический лимфолейкоз — 4,6 случая на 100 тысяч населения в год, 

• фолликулярная лимфома — 2,7 случая на 100 тысяч населения в год [60–62].

Неходжкинские лимфомы чаще выявляются в пожилом возрасте, и чем человек старше, тем выше риск развития заболевания.

Лечение лимфом

Такое многообразие форм подразумевает множество вариантов терапии каждого типа в отдельности.

В лечении лимфом применяются практически все доступные на сегодняшний день лечебные подходы: от выжидательного наблюдения (тоже, между прочим, методика!) до химиотерапии, трансплантации костного мозга и хирургического удаления опухолей.

Большинство типов лимфом хорошо поддаются лечению и нечасто рецидивируют. Важно провести полноценное обследование и вовремя начать лечение, а после его завершения периодически проходить осмотр.

За последние 30 лет отбор наиболее оптимальных режимов лечения осуществляется с использованием методов доказательной медицины на основании клинических исследований. Существенный прорыв в эффективности был достигнут не через наращивание интенсивности дозовых режимов, а в результате подключения к ХТ биологических агентов — моноклональных антител, прежде всего анти-CD20 — ритуксимаба, и других таргетных препаратов.

Однако лечение каждого отдельного больного с лимфомой — это всегда целая история поиска наиболее эффективной индивидуальной комбинации различных препаратов, а не назначение одной «волшебной» таблетки.

Читая книгу, вы можете подумать, что есть болезнь — есть лечение, а значит, есть точный прогноз развития событий. К сожалению, это далеко не всегда так. 

Классический пример развития событий: приходит больной с лимфомой, мы проводим скрининг и назначаем ему химиотерапию. Провели четыре курса, сделали КТ и поняли — не работает! У пациента выявлена резистентность к терапии, а пока ее не проведешь, узнать это, к сожалению, невозможно. Поменяли препараты, провели еще четыре курса — и достигаем полного ответа. Вроде бы отлично! Но в рамках исследования костного мозга выясняется, что там еще остались опухолевые клетки. Продолжаем проводить поддерживающую терапию иммунными препаратами и окончательно вводим болезнь в ремиссию. Можно праздновать!

В качестве примера победы над лимфомой приведу американского актера Майкла Холла, исполнившего главную роль в сериале «Декстер» и вышедшего на вручение премии «Золотой глобус» в 2010 году сразу после завершения лечения и подтверждения ремиссии.

Как и в случае с острыми лейкозами, выбор тактики лечения лимфомы зависит от многих факторов и определяется в каждом случае индивидуально.

Основные моменты

• Лимфомы — группа опухолевых злокачественных заболеваний иммунной системы (лимфатической).

• Лимфомы могут протекать индолентно (медленно и без проявлений) и агрессивно.

• Основные симптомы включают безболезненное увеличение лимфатических узлов (лимфаденопатию), потерю веса, повышенную потливость, лихорадку (без явных причин, например инфекции), слабость, усталость.

• Основной метод подтверждения диагноза «лимфома» — гистологическое и иммуногистохимическое исследование лимфатического узла (костного мозга или другого пораженного органа).

• Все виды лимфом поддаются лечению, но выбор тактики лечения должен определяться индивидуально: на него влияет большое количество факторов, особенно вид лимфомы и стадия, а также молекулярные маркеры.