Как изменилось лечение онкозаболеваний за 30 лет: пять важных открытий

05.04.2024

Сложно представить себе область медицины, которая видоизменялась бы так же стремительно и кардинально, как онкология, причем самых значимых успехов исследователи достигли за последние 30 лет. Какие открытия повлияли на подходы в диагностике и лечении рака и как это изменило качество и продолжительность жизни пациентов, рассказывает онколог-химиотерапевт Григорий Чиж. 

Таргетная терапия

Таргетная терапия — метод лекарственного лечения, при котором мы «выключаем» аномальные молекулы в опухоли, тем самым блокируя процессы роста, размножения и распространения опухолевых клеток в организме. При этом здоровым клеткам наносится значительно меньше вреда — в отличие от химиотерапии, воздействующей на все быстро делящиеся клетки — как опухолевые, так и здоровые. 

Как к этому пришли и как это работает. По мере изучения биологии (то есть природы) онкологических заболеваний исследователи пришли к выводу, что все виды злокачественных опухолей возникают из-за мутаций в ДНК клеток нашего организма. Некоторые из этих мутаций имеют настолько важное значение в развитии рака, что медикаментозное «выключение» аномальной молекулы, появившейся в результате конкретной мутации, может дать значимый противоопухолевый эффект. 

Например, при раке молочной железы в 15% случаев обнаруживается мутация гена HER2, приводящая к крайне агрессивному течению заболевания. Однако таргетная анти-HER2-терапия препаратом трастузумаб существенно улучшила прогноз при этом виде рака, прочно заняв место в стандартах лечения.

В чем польза для пациентов. Приведем статистику выживаемости пациенток с метастатическим (IV стадия) HER2-позитивным раком молочной железы.

• Без таргетной терапии (когда применяется только химиотерапия) половина пациенток с IV стадией рискует не дожить до двух лет с момента постановки диагноза. 

• Добавление к химиотерапии разных вариантов таргетной анти-HER2-терапии дает пациенткам с IV стадией заболевания шанс прожить восемь и более лет с вероятностью примерно 37%.

Примеры того, как таргетная терапия позволяет улучшить результаты противоопухолевого лечения, можно найти при многих видах рака. Однако есть мутации, на которые мы можем воздействовать с помощью новых вариантов терапии, независимо от того, с каким видом опухоли мы столкнулись. 

Так, анти-BRAF/MEK терапия сегодня может рассматриваться как вариант лечения при любых метастатических опухолях с мутацией BRAF V600E.

Это особенно актуально для заболеваний, где у нас есть очень мало эффективных схем химиотерапии, например, при глиомах (частом варианте опухоли головного мозга), анапластическом раке щитовидной железы. 

Иммунотерапия с помощью ингибиторов контрольных точек иммунного ответа (ИКТЧ)

Иммунотерапия с применением ИКТЧ — метод лекарственной терапии, при котором препараты «развязывают руки» иммунной системе и побуждают ее атаковать опухоль. 

Как к этому пришли и как это работает. В норме наша иммунная система сама распознает и уничтожает атипичные клетки, не давая им размножаться. К 2010 годам стало хорошо известно, что опухолевые клетки имеют множество способов не дать иммунной системе человека себя уничтожить. Один из важнейших механизмов, который позволяет опухоли это сделать, — контрольные точки иммунного ответа. 

Речь о молекулах, которые есть в здоровых тканях и выступают метками, которые как бы сигнализирует иммунной системе «мы свои, нас не надо уничтожать». Опухолевые клетки коварно перенимают этот метод защиты и тоже могут надевать на свою поверхность подобные метки, тем самым «заставляя» иммунную систему «тормозить», что и защищает опухоль от атак со стороны лимфоцитов.

В разные годы два ученых независимо друг от друга открыли две важнейшие молекулы-контрольные точки иммунной системы: в 1990-е годы Джеймс Эллисон расшифровал функцию молекулы CTLA — 4, а в 2010 году Тасуку Хондзё идентифицировал молекулу PD-1. В 2018 году оба ученых получили Нобелевскую премию за свои открытия в области медицины и физиологии.

Почему это важно. Эти открытия видоизменили сценарий лечения меланомы кожи, при котором на IV стадии заболевания большинство пациентов не доживали даже до одного года с момента постановки диагноза. В настоящее время половина таких пациентов при применении комбинации иммунотерапевических препаратов ипилимумаба и ниволумаба может прожить 6 лет.

Благодаря иммунотерапии шансы прожить дольше появились у пациентов со многими заболеваниями на метастатических стадиях:

• с раком почки,

• с немелкоклеточным раком легкого,

• в отдельные случаях рака толстой кишки, головы и шеи, рака тела матки — по крайней мере тогда, когда в опухоли либо оказывается много контрольных точек, либо когда в ней развивается микросателлитная нестабильность (множество мутаций и молекул, которые иммунная система распознает как чужеродные и уничтожает). 

Стремление к уменьшению объема хирургических вмешательств при некоторых видах рака — вплоть до отказа от операции в отдельных случаях

В последние десятилетия онкологическое сообщество пришло к пониманию того, что при некоторых видах рака на неметастатических стадиях можно обойтись меньшим объемом операции и сохранить высокий уровень качества жизни человека. Это стало возможным благодаря развитию лекарственного лечения.

Как мы к этому пришли. В 2002 году были опубликованы результаты 25-летнего наблюдения за пациентками после операции и лучевой терапии по поводу локального рака молочной железы. Если кратко, то исследователи пришли к выводу, что объем операции при раке молочной железы, который не дал метастазы, не влияет на прогноз заболевания и выживаемость.

Исследование было крайне важным, так как до него рутинным подходом была операция Холстеда, которая подразумевала удаление большого объема тканей — молочной железы, подмышечных лимфоузлов и клетчатки, грудных мышц. Это были очень травматичные операции, которые, как оказалось, не приносили пациенткам больше пользы, чем операции меньшего объема.

Дальнейшей тенденцией в ряде случаев стал отказ от удаления подмышечных лимфоузлов — операции, рано или поздно приводящей к лимфостазу — отеку конечностей из-за нарушения циркуляции лимфы. При раке молочной железы это особенно актуальная проблема, так как она имеет крайне негативное влияние на качество жизни после лечения.

Отказ от удаления лимфоузлов при некоторых видах злокачественных опухолей, например, при раке молочной железы и меланоме, стал возможен для пациентов, у которых при предоперационном обследовании нет признаков наличия метастазов в лимфоузлах.

• Исследование ACOSOG Z0011 продемонстрировало, что часть пациенток с ранним раком молочной железы может обойтись биопсией сигнального (то есть ближайшего к опухоли) лимфоузла вместо удаления всей подмышечной клетчатки, если в лимфоузлах нет метастазов или они есть, но в единичном количестве (1-2) — и это не приведет к уменьшению продолжительности жизни.

• Похожая работа была проведена в отношении меланомы кожи (исследование MSLT-II). Основной вывод исследователей: даже если при биопсии сигнального лимфоузла обнаружен метастаз, удалять все лимфоузлы в зоне опухоли нет смысла: это может привести к лимфостазу и ухудшить качество жизни в будущем, при этом ее продолжительность не увеличится.

Бывают случаи, когда человек с раком на ранних стадиях может обойтись без операции — при условии, что он готов тщательно, добросовестно и регулярно наблюдаться после проведенного лечения. Например, иногда можно отказаться от операции при плоскоклеточном раке пищевода, если после химиолучевой терапии, по данным нескольких вариантов обследования, подтверждено полное исчезновение опухоли. Об этом свидетельствуют результаты исследования SANO. 

Можно отказаться от операции и пойти по пути активного наблюдения и при раке прямой кишки, если на фоне химиотерапии и химиолучевой терапии подтверждено полное исчезновение опухоли. Вне зависимости от того, была операция или нет, с момента завершения консервативного (нехирургического) лечения такие пациенты проживут 5 или более лет с вероятностью 88%.

Человек с ранним (локальным) раком предстательной железы при отсутствии факторов промежуточного и высокого риска может длительное время вообще не нуждаться ни в каком лечении, что не влияет на риск смерти от этого заболевания на 15-летнем рубеже с момента постановки диагноза. 

Такой подход позволяет максимально отсрочить проведение хирургического вмешательства, которое может негативно сказаться на качестве жизни.

Почему это важно. С развитием и совершенствованием методов противоопухолевого лечения для многих пациентов увеличился период ремиссии, когда рак не прогрессирует, и продолжительность жизни в целом. Это привело к тому, что в некоторых случаях мы можем предложить человеку минимальный объем хирургического лечения, при котором он не проигрывает с точки зрения продолжительности жизни, но выигрывает в ее качестве.

Создание и внедрение лекарств, улучшающих переносимость химиотерапии

Сегодня такие спутники химиотерапии, как тошнота, рвота и инфекции, становятся уделом все меньшего количества пациентов.

Как мы к этому пришли. Химиотерапия — как пятьдесят лет назад, так и сейчас — остается важным элементом лечения при многих видах рака, несмотря на внедрение и успехи таргетной и иммунотерапии. 

Однако химиотерапия — это клеточный яд, который повреждает не только клетки опухоли, но и здоровые клетки тоже, порождая множество побочных эффектов. Среди них есть тягостные — тошнота и рвота, нейропатия, а есть и жизнеугрожающие — инфекционные осложнения. 

Как это работает. Почему химиотерапия приводит к тошноте и рвоте — это вопрос, который изучается по сей день. Однако известно, что в развитии этого побочного эффекта «замешаны» такие молекулы, как 5-гидрокситриптамин (5-HT), рецепторы к 5-HT (5-HT3-рецепторы), субстанция Р и NK1-рецептор. Понимание их роли позволило внедрить в рутинную клиническую практику комбинации препаратов, которые способны как эффективно профилактировать тошноту и рвоту, так и помогать пациентам справляться с этими осложнениями в ходе химиотерапии либо после нее.

Первые такие лекарства появились еще в 1992 году, однако и по сей день публикуются научные работы, в которых демонстрируется эффективность все новых комбинаций противорвотных препаратов.

Развитие инфекций связано с тем, что химиопрепараты  уничтожают клетки иммунной системы, которые обеспечивают защиту от чужеродных микробов и, что не менее важно, держат в узде собственные микробы организма. Если лейкоцитов становится критически мало, инфекционные осложнения способны в кратчайшие сроки привести к сепсису («заражению крови») и летальному исходу.

Существуют методы медикаментозной профилактики инфекционных осложнений при химиотерапии. Речь о препаратах, которые помогают костному мозгу производить новые лейкоциты — гранулоцитарные колониестимулирующие факторы. Их применение позволяет снизить риск смерти от этого побочного эффекта.

Почему это важно.  Нежелательные побочные явления часто становятся фактором, мешающим провести химиотерапию в полном объеме, что негативно сказывается на результатах лечения. Создание и внедрение препаратов, которые способны профилактировать тошноту и развитие инфекций, избавляют пациентов на химиотерапии хотя бы от части проблем, связанных с необходимым лечением.

Расшифровка генома новообразований в рамках проекта «Атлас ракового генома»

Проект «Атлас ракового генома» или The Cancer Genome Atlas Program (TCGA) позволил систематизировать знания о биологии многих видов злокачественных опухолей, что послужило фундаментом для активного внедрения методов лабораторной диагностики и прецизионной (индивидуализированной) лекарственной терапии.

Как к этому пришли. Как мы уже рассказывали, в основе возникновения злокачественной опухоли лежат мутации в ДНК — поломки в генах, которые приводят к неконтролируемому делению клеток, их выживанию и распространению. При разных вариантах рака можно найти разные мутации, от которых зависит «поведение» опухолевых заболеваний и их прогноз. 

Представление о том, что не все опухоли одинаковы, у научного сообщества сложилось давно. Однако понимания того, почему опухоли «ведут себя» по-разному — почему они требуют разного лечения, почему обладают разным прогнозом для пациента — не было, что мешало прогрессу в лабораторной диагностике и лекарственном лечении онкозаболеваний. 

Например, химиотерапия, которая еще 20 лет назад была чуть ли не единственным мало-мальски эффективным вариантом лекарственного лечения рака, при разных злокачественных новообразованиях дает неодинаковый эффект. Она позволяет добиться стойкой ремиссии при многих видах лимфом и герминогенных опухолей яичка, получить неплохой эффект при некоторых видах рака молочной железы и легкого — но в то же время химиотерапия обладает очень скромной эффективностью при таких заболеваниях, как  рак печени, почек, щитовидной железы (эти заболевания требуют других вариантов лекарственной терапии, например, таргетной — прим. автора).

Как это сработало. Продвинуться в создании новых подходов к терапии могло бы более глубокое понимание того, какие именно поломки в ДНК лежат в основе развития разных видов опухолей. По этим и многим другим соображением в 2005 году в США был инициирован проект TCGA, и за 11 лет путем геномного секвенирования (простыми словами — «сканирования» ДНК) нескольких тысяч опухолевых образцов, взятых у пациентов с самыми разными онкологическими диагнозами, был охарактеризован молекулярно-генетический ландшафт свыше 30 видов злокачественных новообразований.

Почему это важно. TCGA стал источником знаний о биологии многих заболеваний и послужил теоретическим фундаментом для широкого внедрения ряда лабораторных генетических тестов (например, полногеномного секвенирование методом NGS) и исследований по изучению различных вариантов таргетной терапии. 

Все это способствует улучшению качества оказываемой онкологической помощи людям по всему миру, так как позволяет найти мишени для таргетной терапии в конкретных случаях.

Мы осветили лишь малую часть открытий, которые произошли в онкологии за последние 30 лет, но даже по этому списку можно заметить, что с конца прошлого века человечество сильно продвинулось в понимании множества аспектов опухолевых заболеваний. Однако остается еще много нерешенных вопросов, на которые сотни исследователей по всему миру продолжают искать ответы. 

Глядя на то, как изменилась онкология за пару десятилетий, можно надеяться, что эти поиски будут результативными и в обозримом будущем появятся новые варианты лекарственного лечения рака, которые смогут продлить жизнь множеству людей.