Остеогенные саркомы и химиотерапия: схемы лечения

28.08.2018

Остеосаркомы являются первичными злокачественными опухолями кости, которые характеризуются образованием остеоидной или незрелой кости, представленной злокачественными клетками. Остеосаркомы встречаются редко; ежегодно в Соединенных Штатах диагностируется приблизительно от 750 до 900 случаев заболевания, из которых 400 - у детей и подростков в возрасте до 20 лет. В России в 2016 году этот диагноз был поставлен 1479 пациентам.

В этом обзоре рассмотрим использование адъювантной и неоадъювантной химиотерапии при лечении остеосаркомы. Те же принципы применимы и к другим первичным опухолям кости, таким как фибросаркома и недифференцированная плеоморфная саркома high-grade (ранее называемая злокачественной фиброзной гистиоцитомой кости).

Прогноз и эволюция подходов к лечению

Выживаемость пациентов с остеосаркомами значительно улучшилась за последние 40 лет, в основном в результате использования эффективной химиотерапии. До использования системной терапии в случаях остеосаркомы у 80-90% пациентов развивались метастазы, которые впоследствии приводили к смерти от заболевания, несмотря на то, что они достигли локального контроля опухоли. Было высказано предположение (и впоследствии продемонстрировано), что субклиническая метастатическая болезнь присутствовала во время диагностики у большинства пациентов и что химиотерапия может успешно с ней справиться, если она инициируется в то время, когда заболевание невелико.

Преимущества химиотерапии лучше всего иллюстрируются систематическим обзором литературы, которая показала, что долгосрочная выживаемость после локального контроля опухоли без проведения химиотерапии составляла только 16% (95% ДИ от 9 до 23%). Напротив, добавление системной химиотерапии тремя или более препаратами обеспечило пятилетнюю общую выживаемость 70 процентов (Katherine A Janeway, Robert Maki. Chemotherapy and radiation therapy in the management of osteosarcoma. UpToDate article, literature review current through: Jan 2018. Last updated: Nov 21, 2016).

Химиотерапия теперь считается стандартным компонентом лечения остеосаркомы, причем как у детей, так и у взрослых. Выбор режима и оптимального времени (то есть неоадъювантный или адъювантный) являются спорными; однако многие центры преимущественно используют предоперационную (неоадъювантную) химиотерапию, особенно если для лечения остеосаркомы в конечностях предусмотрено оперативное лечение. Несмотря на активный поиск новых агентов, стандарты неоадъювантной или адъювантной терапий существенно не изменились за последние 20 лет. Тем не менее, при современной терапии примерно две трети детей, подростков и взрослых в возрасте до 40 лет с неметастатическими остеосаркомами конечностей будут иметь шансы на долгосрочную выживаемость и, предположительно, излечатся от их заболевания.

Остеосаркома в структуре всех сарком

Первичное лечение

Хирургия и системная химиотерапия являются основой лечения пациентов с неметастатической остеосаркомой. Оперативное лечение является стандартом в случае остеогенной саркомы. 

Для большинства пациентов хирургическая операция на конечности столь же эффективна, как и ампутация. 

Как будет указано ниже, химиотерапия обычно назначается до операции (неоадъювантная терапия).

Химиотерапия

Ответ на неоадъювантную химиотерапию является основным прогностическим фактором. Однако нет никаких доказательств того, что результаты в отношении случаев с плохим гистологическихм ответом на неоадъювантную химиотерапию могут быть улучшены путем изменения режима послеоперационной химиотерапии. Оптимальный режим не установлен, но имеющиеся данные подтверждают преимущества трех лекарств по сравнению с режимом с двумя препаратами, особенно для детей и молодых людей.

Для детей и подростков предпочтителен режим метотрексата плюс доксорубицин и цисплатин (MAP), который использовался в контрольной группе исследования The American Osteosarcoma Study Group (AOST) 0331 (EURAMOS-1). Если выбрана предоперационная терапия, назначается 10 недель химиотерапии до операции и продолжается послеоперационная химиотерапия в течение 29 недель, начиная с одной недели после операции.

Для взрослых пациентов в возрасте до 40 лет используется тот же режим, что и у детей и подростков. Для пожилых пациентов, у которых биология опухоли может несколько отличаться, обычно используется только доксорубицин и цисплатин, хотя метод, основанный на метотрексате, также является разумным (Katherine A Janeway, Robert Maki. Chemotherapy and radiation therapy in the management of osteosarcoma. UpToDate article, literature review current through: Jan 2018. Last updated: Nov 21, 2016).

Рентгеновский снимок остеосаркомы

Принципы химиотерапии

Первоначально применялась послеоперационная химиотерапия, а пятилетняя выживаемость повышалась с менее чем 20 процентов до 40-60 процентов в 1970-х годах. Два последующих рандомизированных исследования, проведенных в 1980-х годах, продемонстрировали значительные потери от рецидивов и общую выживаемость для адъювантной химиотерапии. Они охранялись с течением времени, хотя исследования были небольшими по численности выборки, а преимущества выживаемости были скромными. Схемы химиотерапии, используемые в этих исследованиях, включали высокодозный метотрексат (HDMTX) плюс доксорубицин, блеомицин, циклофосфамид и дактиномицин, а также винкристин или цисплатин.

Концепция индукционной или неоадъювантной химиотерапии возникла в связи с расширением возможностей эндопротезирования. Из-за времени, необходимого для изготовления индивидуальных металлических эндопротезов, химиотерапия часто давалась в ожидании оперативного лечения. Возможность рассматривать неоадъювантную химиотерапию как пробное исследование на основе in vivo для определения чувствительности препарата к индивидуальной опухоли и для коррекции послеоперационной терапии является одним из наиболее убедительных обоснований неоадъювантной химиотерапии.

Чувствительность остеосаркомы к неоадъювантной химиотерапии является основным определяющим фактором клинического исхода для большинства гистологических подтипов. Пятилетние показатели выживаемости для пациентов с саркомой конечности и «хороший» ответ на химиотерапию (как определено 90% или более некрозом в хирургическом образце) значительно выше, чем для пациентов с меньшей реакцией (от 71 до 80 против 45 до 60% соответственно). Некоторые подтипы, такие как хондробластическая остеосаркома, имеют более низкие показатели некроза, но нет никаких различий в результатах между ответами на неоадъювантную химиотерапию. Для всех остальных гистологический ответ на химиотерапию коррелирует с прогнозом.

Ответ на химиотерапию обычно определяется гистологическим появлением в резецированном образце. Система ранжирования для оценки эффективности предоперационной химиотерапии на опухоли была разработана в Мемориальном институте рака Слоан Кеттеринг (MSKCC) (Katherine A Janeway, Robert Maki. Chemotherapy and radiation therapy in the management of osteosarcoma. UpToDate article, literature review current through: Jan 2018. Last updated: Nov 21, 2016).

Возможность изменения системной терапии после неоадъювантной химиотерапии и хирургии

Как более подробно описано выше, пациенты с почти полным отсутствием жизнеспособных опухолевых клеток в образце резекции после неоадъювантной терапии, как правило, имеют лучшую выживаемость, когда та же терапия продолжается после операции. Однако результаты хуже, когда опухоль содержит 10% или более остаточных жизнеспособных клеток после неоадъювантной химиотерапии. Из-за этого было выдвинуто предположение, что изменение в химиотерапевтическом режиме после операции может быть полезным. Стратегия изменения режима послеоперационной химиотерапии, основанная на реакции на неоадъювантный режим, была впервые применена в протоколе T10 в MSKCC. Это исследование показало, что изменение послеоперационной химиотерапии при слабой степени лекарственного патоморфоза оказывает эффект. Однако эта стратегия усиления химиотерапии в ответ на менее оптимальный гистологический ответ больше не используется по следующим причинам:

• С более зрелым наблюдением первоначальные положительные результаты протокола T10 не были сохранены в MSKCC
• Крупные кооперативные группы (например, Children's Cancer Group, German Society for Pediatric Oncology, Scandinavian Sarcoma Group) не смогли подтвердить, что изменение режима послеоперационной химиотерапии у пациентов с менее выраженным ответом на доперационную химиотерапию улучшает их общий результат.
• Международное многогрупповое исследование EURAMOS-1, в котором изучалось преимущество перехода на ифосфамид и этопозид (I/E) по сравнению с продолжающейся химиотерапией метотрексатом плюс доксорубицином и цисплатином (MAP) при слабом гистологическом ответе после неоадъювантной химиотерапии MAP, не продемонстрировало преимущества к переключению на I/E.

Статистика остеосарком по Великобритании

Неоадъювантная и адъювантная химиотерапия

Положительные результаты после неоадъювантной химиотерапии в конечном итоге привели к рандомизированному клиническому исследованию, проведенному в период между 1986 и 1993 годами в исследовании 5351 детской онкологической группы (POG). В нем сравнивали немедленную хирургическую и послеоперационную химиотерапию против 10 недель того же курса химиотерапии, за которым следовала операция у 100 пациентов в возрасте до 30 лет с неметастатической остеосаркомой. Химиотерапия состояла из чередующихся курсов HDMTX с добавлением лейковорина, цисплатина плюс доксорубицина и блеомицина, циклофосфамида и дактиномицина (BCD). Пятилетние показатели безрецидивной выживаемости были одинаковыми между двумя группами (65 против 61% для адъювантной и неоадъювантной терапии соответственно), так же как и коэффициент сохранения конечностей (55 и 50% для немедленной и отсроченной хирургии, соответственно).

Исследование было подвергнуто критике за относительно низкий уровень хирургической операции на конечности в обеих группах (по современным стандартам) и включение BCD в качестве компонента режима. Вклад BCD в терапевтическую эффективность этого режима неясен, хотя он может явно способствовать долговременной токсичности легких, связанной с блеомицином. Тем не менее в этом исследовании было установлено, что выживаемость аналогичным образом улучшалась либо при хирургической, либо послеоперационной химиотерапии, и установила исходный результат для будущих исследований (пятилетняя выживаемость без побочных эффектов [EFS] 65 процентов). Из-за его успеха неоадъювантная химиотерапия позволила увеличить долю пациентов, которые являются подходящими кандидатами на хирургическое лечение конечностей. Большинство хирургических процедур для остеосаркомы конечностей в настоящее время выполняются в учреждениях, использующих неоадъювантную химиотерапию (Katherine A Janeway, Robert Maki. Chemotherapy and radiation therapy in the management of osteosarcoma. UpToDate article, literature review current through: Jan 2018. Last updated: Nov 21, 2016).

Тактика по ведению пациентов с остеосаркомами (из NCCN guidelines v. 2.2018)

Выбор системной химиотерапии

Мирового консенсуса относительно стандартного подхода к химиотерапии при остеосаркоме нет. Разработка адъювантной химиотерапии была в основном эмпирической, причем большинство схем, включающих доксорубицин и цисплатин, с HDMTX или без него (от 6 до 12 г / м2 с добавлением лейковорина), называются режимом MAP (метотрексат, доксорубицин и цисплатин).

Карбоплатин против цисплатина

Для пациентов, которые демонстрируют непереносимость HDMTX и для учреждений, которые не могут обеспечить фармакокинетический мониторинг HDMTX, комбинация карбоплатина, ифосфамида и доксорубицина представляется разумной альтернативой. Исследователи из Детской исследовательской больницы Св. Иуды продемонстрировали хорошие результаты (пятилетняя EFS и общие показатели выживаемости 66 и 75 процентов) с помощью схемы, не содержащей метотрексата, содержащей карбоплатин плюс ифосфамид и доксорубицин. Однако повышенные дозы алкилирующих агентов могут увеличить риск возникновения вторичных злокачественных новообразований (лейкемии).

Рандомизированное исследование EURAMOS-1 (описание в тексте)

Добавление терапии на основе ифосфамида

Исследование EURAMOS-1 - активность I/E при метастатической остеосаркоме привело к проблеме изменения постхирургического лечения на основе ответа на индукционную терапию на первый план. Мета-анализ привел к выводу, что добавление ифосфамида в неоадъювантную химиотерапию MAP не увеличивает гистологический ответ, пятилетнюю EFS или общую выживаемость. Однако высокий уровень противоопухолевой активности I/E у пациентов с измеримой метастатической остеосаркомой (66% в одном исследовании) также побудил исследователей рассмотреть вопрос об использовании I/E у пациентов с резектируемым заболеванием, у которых низкий исходный гистологический ответ на стандартную химиотерапию.

Было разработано международное многогрупповое исследование (AOST 0331, исследование EURAMOS-1), чтобы определить перспективу изменения послеоперационной химиотерапии на основе реакции на первоначальную химиотерапию. В этом исследовании пациенты, у которых был низкий гистологический ответ (то есть жизнеспособная опухоль ≥10%), до стандартной индукционной химиотерапии (два или более циклов MAP) были случайным образом рандомизированы в MAP с или без I/E после резекции. В свою очередь, пациенты с хорошим гистологическим ответом после индукционной химиотерапии - на продолжение MAP с добавлением или без добавления пегилированного интерферона альфа-2b в качестве поддерживающей терапии в течение двух лет. Следующие результаты доступны в исследовании EURAMOS-1:

● Не было никакой пользы при добавлении интерферона при хорошем гистологическом ответе;

● При медиане наблюдения в 62 месяца нет никакой пользы при добавлении I/E в EFS (HR 0,98, 95% ДИ 0,78-1,23). Поскольку риски были не пропорциональны с течением времени, EFS оценивалась с использованием метода ограниченного среднего времени выживания, который измеряет среднее время до первого события (местный рецидив, новые или прогрессивные метастазы, второе злокачественное заболевание, смерть или комбинация) через шесть лет после рандомизации. Это показало, что время до первого события в MAP по сравнению с пациентами MAPIE было незначительным (44,1 против 43,3 месяца, p = 0,69). Трехлетняя EFS для MAP и MAPIE составляла 55 и 53 процента, соответственно.

Кривые общей выживаемости из исследования EURAMOS-1

Эти результаты не подтверждают добавление I/E к послеоперационной химиотерапии MAP у пациентов, которые плохо реагируют на индукционную MAP-химиотерапию. Хотя результаты с химиотерапией не так хороши у пациента с плохой реакцией на химиотерапию, результаты в целом лучше с химиотерапией, чем без нее. Необходимы более эффективные методы для перспективного выявления химиорезистентных опухолей при постановке диагноза. Независимо от выбранного режима, основанного на имеющихся данных, у пациентов с локализованным заболеванием конечности, стараются возобновить химиотерапию в течение 21 дня после окончательной операции, когда это возможно.

Роль высокодозного метотрексата

Роль высокодозного метотрексата (HDMTX) в химиотерапии остеосаркомы была поставлена под сомнение, особенно у взрослых:

● Почти все исследования, направленные на то, чтобы продемонстрировать преимущества для схем химиотерапии, которые включают HDMTX, - это исследования фазы II, которые проводились преимущественно у детей, хотя многие из них зарегистрировали пациентов до 40 лет.

● Ни одно из двух рандомизированных исследований, сравнивающих HDMTX плюс доксорубицин и цисплатин по сравнению с доксорубицином/цисплатином, не показало преимущество трех лекарственной терапии.

● Одно рандомизированное исследование, сравнивающие промежуточными дозы метотрексата, не показало преимущества выживания по сравнению с терапией высокой дозой. Однако преимущество HDMTX подтверждается, по меньшей мере, одним испытанием фазы II, демонстрирующим превосходный результат с высокой дозой по сравнению с метотрексатом промежуточной дозы в контексте режима многоагентной химиотерапии . Кроме того, многие исследования показали корреляцию между пиковыми уровнями метотрексата в сыворотке, опухолевым ответом и исходом. Таким образом, возможно, что определение преимущества для HDMTX было скомпрометировано за счет использования недостаточных доз.

● При анализе 18 исследований, почти все проведенные у пациентов в возрасте до 40 лет, лечение тремя или более препаратами (включая MAP) было связано со значительным улучшением как EFS (HR 0.701, 95% CI 0.615-0.799), так и в целом выживаемость (HR 0,792, 95% ДИ 0,777-0,926) по сравнению с режимом с двумя лекарственными средствами. Однако только два из испытаний, включенных в этот анализ, были рандомизированными исследованиями, сравнивающими MAP с режимом двух лекарств.

Применяемые в системной ХТ остеосарком схемы лечения (из NCCN guidelines v. 2.2018)

Роль HDMTX в химиотерапии для остеосаркомы требует дальнейшего изучения. Оптимальная схема, содержащая метотрексат, не установлена. Старшим возрастным группам чаще предлагается комбинация доксорубицина и цисплатина, хотя химиотерапия MAP также является разумным стандартом у этой популяции.

Интенсивная химиотерапия и резекция оправдана у взрослых, поскольку остеосаркома является потенциально излечимой опухолью. Как и у детей, отсутствие почти полного ответа на неоадъювантную химиотерапию предсказывает плохой прогноз.

Во многих исследованиях взрослые имеют худший прогноз, чем дети с остеосаркомой. Это было показано в популяционной серии из базы данных эпиднадзора, эпидемиологии и конечных результатов (SEER) Национального института рака. Из 3482 случаев остеосаркомы, зарегистрированных в период между 1973 и 2004 годами, было 1855 случаев в возрастной группе от 0 до 24 лет, 974 случая у взрослых в возрасте от 25 до 59 лет и 653 у взрослых 60 до ≥85 лет. Пятилетние показатели выживаемости в трех возрастных группах составили соответственно 62, 59 и 24 процента. При разбивке на десятилетний период пятилетние показатели выживаемости для взрослых в возрасте от 50 до 60 лет и от 80 до 84 лет составляли соответственно 50, 17 и 11 процентов.

Оптимальный режим химиотерапии для взрослых (по крайней мере, в возрасте старше 40 лет) не установлен; почти все испытания, включенные в систематический обзор, рассмотренный выше, были ограничены лицами в возрасте 40 лет и младше. Только одно исследование зарегистрировало пожилых людей в возрасте до 65 лет (от 14 до 62, медиана 42 года), и это не показало преимущества для добавления HDMTX к цисплатину и доксорубицину.

Старшим взрослым чаще всего предлагается доксорубицин плюс цисплатин (доксорубицин 25 мг / м2 в день, дни 1-3, цисплатин 100 мг / м2 день 1, каждые три недели в течение шести циклов). Однако доза и переносимость высокодисперсного цисплатина и роль HDMTX остаются нерешенными.

Метотрексатсодержащий режим является разумным стандартом у этой популяции, если пациенты могут перенести эту терапию. Варианты включают пятинедельный цикл цисплатина (100 мг / м2 в день 1) и доксорубицин (25 мг / м2 дней с 1 по 3), а затем две недельные дозы HDMTX (от 6 до 12 г / м2 с добавлением лейковорина), вводимые до операции и три послеоперационных, признавая, что снижение дозы может потребоваться у пожилых людей. Мониторинг функции почек до и во время лечения имеет первостепенное значение для таких пациентов, чтобы свести к минимуму риск необратимой почечной недостаточности (Katherine A Janeway, Robert Maki. Chemotherapy and radiation therapy in the management of osteosarcoma. UpToDate article, literature review current through: Jan 2018. Last updated: Nov 21, 2016).

Источники литературы:

1. Katherine A Janeway, Robert Maki. Chemotherapy and radiation therapy in the management of osteosarcoma. UpToDate article, literature review current through: Jan 2018. Last updated: Nov 21, 2016.

2. Злокачественные новообразования в России в 2016 г. (заболеваемость и смертность). Под редакцией А.Д. Каприна, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. МНИОИ им. П.А. Герцена - филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России.