Плоскоклеточный рак органов головы и шеи: причем здесь ВПЧ

31.08.2018

Плоскоклеточный рак головы и шеи появляется в том числе и из-за вируса папилломы человека. Какие типы ВПЧ находят в таких опухолях, как его диагностируют и какие мутации присущи заболеванию, описывает патоморфолог Анастасия Муравцева.

Статистика и факторы риска

Плоскоклеточный рак органов головы и шеи (ПРГШ) составляет около 3 % всех злокачественных опухолей у мужчин и 1,5 % злокачественных опухолей у женщин. Не вызывал сомнений тот факт, что основным этиологическим фактором развития ПРГШ является курение и употребление алкоголя, особенно крепких спиртосодержащих напитков.

С начала 1980-х годов ученые начали обсуждать роль вируса папилломы человека (ВПЧ) в развитии ПРГШ, в основном рака гортани. Однако в последние годы больше внимания стало уделяться риску развития злокачественных опухолей ротоглотки на фоне ВПЧ-инфекции. Плоскоклеточный рак, ассоциированный с ВПЧ, наиболее часто поражает орофарингеальную область и диагностируется у пациентов моложе 50 лет. Частота выявления ВПЧ при опухолях этой локализации варьирует от 20 до 60 %, при этом в 80–90 % случаев диагностируется ВПЧ 16-го типа, в остальных случаях – ВПЧ 18-го типа. Оба подтипа вируса являются факторами высокого риска.

Диагностика

Основной метод диагностики ПРГШ – биопсия. Для постановки точного диагноза достаточно выполнения гистологического исследования со стандартной окраской препарата гематоксилином и эозином. Хотя гистологические признаки ВПЧ- ассоциированного и ВПЧ-негативного плоскоклеточного рака одинаковы, для проведения дальнейших исследований и разработки лечебных подходов необходимо разделять эти варианты опухолей.

Диагностика ВПЧ может быть основана на исследовании его специфической ДНК, содержащейся в ДНК опухолевой клетки, с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР), ферментного анализа или секвенирования. Другим, более простым способом выявления ВПЧ может быть иммуногистохимическое исследование, направленное на обнаружение продукта экспрессии гена p16, которым является белок ink4A. Повышение активности гена p16 INK4A является следствием того, что на фоне инфицирования ВПЧ высокого риска происходит подавление активности или полная инактивация генов-онкосупрессоров, таких как p53 и ген-супрессор ретинобластомы (Rbl). Участки вирусной ДНК (E6 и E7) специфически взаимодействуют с белками, кодируемыми этими двумя генами, в результате чего запускается неконтролируемая пролиферация клеток и подавляется апоптоз. Таким образом, иммуногистохимическое исследование с целью выявления гена p16 INK4A может оказаться высокоинформативным методом при наличии метастазов плоскоклеточного рака в лимфатические узлы шеи без выявленного первичного очага.

Генетический материал 2 подтипов ПРГШ (ВПЧ-ассоциированного и ВПЧ-негативного, связанного с курением и употреблением алкоголя) характеризуется различными результатами при секвенировании. При ВПЧ-ассоциированном ПРГШ наблюдается лишь небольшое количество мутаций. В основном это мутации гена PIK3CA, которые сопровождаются изменением функций клетки. При отсутствии ВПЧ-инфекции отмечается большая разнородность генетических мутаций, особенно затрагивающих гены-онкосупрессоры, такие как p53 или CDKN2A. Другие семейства сигнальных генов, активность которых регулируется тирозинкиназными рецепторами, также подвергаются мутациям, однако с меньшей частотой (в 5–8 % случаев).

Анализ результатов лечения показывает, что пациенты с ВПЧ-ассоциированным плоскоклеточным раком имеют лучший прогноз. При ВПЧ-ассоциированном ПРГШ наблюдается небольшое количество специфических мутаций гена PIK3CA, благодаря чему имеется возможность таргетной терапии, направленной на сигнальный путь PICK3CA/AKT/mTOR. 

В ходе начальных исследований с использованием ингибиторов mTOR, таких как эверолимус и темсиролимус, были получены хорошие результаты. В случае ВПЧ-негативного плоскоклеточного рака основной мутацией является мутация гена, кодирующего белок p53. Этот ген является онкосупрессором, а мутация подавляет его активность. На данный момент исследуется эффект ингибиторов белка mdm2, который подавляет активность белка p53.

Список источников:

1. Squamous cell carcinoma of the head and neck: new avenues of treatment?// T. Braunschweig1 , A. Lewandrowski1 , D. Smeets1 , M.V. Bolotin2

2. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2858285/

3. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3028875/