Как чувствительность клеток к кислороду поможет в борьбе с онкозаболеваниями

08.10.2019

7 октября Нобелевский комитет назвал победителей премии в области медицины. Обладателями награды «за открытие того, как клетки адаптируются к изменениям уровня кислорода» стали трое ученых: Питер Рэтклифф, Уильям Келин-младший и Грэгг Семенза. Исследователи обнаружили молекулярный механизм, который регулирует активность генов в ответ на колебания уровня кислорода. Это многообещающее открытие может помочь найти новые способы борьбы с онкологическими заболеваниями, анемией и болезнями сердца. 

Кислород под присмотром

Для жизни организму нужен постоянный уровень кислорода в клетках и тканях. Определяют и контролируют этот уровень несколько «ответственных». Один из них — каротидный синус. Он располагается по бокам шеи, в месте, где внутренняя сонная артерия отходит от общей. Каротидный синус «измеряет» уровень кислорода в крови и регулирует деятельность дыхательной системы. Например, если кислорода не хватает, человек начинает чаще дышать. 

За открытие роли каротидного синуса Нобелевскую премию в 1938 году получил бельгийский физиолог Корней Хейманс. 

Есть и другие механизмы адаптации организма к снижению уровня кислорода (гипоксии). В случае гипоксии увеличивается уровень гормона эритропоэтина (EPO). Он отвечает за производство эритроцитов — красных кровяных телец, которые транспортируют  кислород и углекислый газ в организме. Гормон запускает усиленную выработку эритроцитов. И уровень кислорода в организме повышается. Рэтклифф, Келин и Семенза разобрались, как это работает. 

Гипоксия и опухоли

Гормон EPO вырабатывают почки, но Семенза и Рэдклифф выяснили, что механизмы реакции на колебания уровня кислорода есть не только в почках, но и в других органах и тканях. Эти механизмы включает комплекс белков, названный HIF — фактор, индуцируемый гипоксией. 

То есть, когда уровень кислорода в клетках низкий, HIF растут и запускают работу эритропоэтина, который бросает в бой полчища новых эритроцитов. 

Гипоксия способствует росту кровеносных сосудов. Это важно, например, для формирования сосудов на этапе эмбрионального развития. Гипоксия также может играть существенную роль в формировании злокачественных опухолей, так как им для быстрого роста нужно дополнительное кровоснабжение, то есть новые кровеносные сосуды. 

Если же количество кислорода в клетках  нормальное, уровень HIF остается небольшим. Кроме того, HIF быстро разрушаются в протеасомах — белковых комплексах клетки. Специальная молекула убиквитин «помечает» то, что клетке больше не нужно, например избыток HIF, тем самым подавая сигнал протеасоме. Ученых интересовал вопрос, почему при гипоксии этого не происходит? 

Звенья одного механизма

В то же самое время Уильям Келин-младший изучал синдром фон Гиппеля-Линдау — наследственное заболевание, вызванное мутацией VHL, при котором сильно повышается риск некоторых злокачественных опухолей. 

Келину удалось связать VHL и HIF. Он обнаружил, что подавленная активность генов VHL вызывает очень высокий уровень HIF. И наоборот: если работу VHL восстановить, уровень HIF возвращается к нормальному. То есть VHL — часть комплекса, который среди прочего «наклеивает» на ненужные клетке части метку с убиквитином.

Этот процесс регулируется кислородом. Когда кислорода достаточно, комплекс VHL-HIF-убиквитины разрушается в протеасомах. При гипоксии работа VHL подавляется, и HIF начинают активно действовать, увеличивая выработку эритропоэтина. 

Как это открытие может повлиять на будущее терапии онкозаболеваний? Зная, как работает механизм на молекулярном уровне, люди смогут влиять на различные звенья этого механизма. Например, создадут таргетный препарат, который подействует на конкретный элемент цепочки и затормозит рост опухоли. 

Какие еще Нобелевские премии вручались за открытия в области онкологических заболеваний можно прочитать в нашем тексте «Понять. Найти. Вылечить. Онкологические Нобелевские премии».

Благодарим онколога Полину Шило за помощь в подготовке материала.