Рак яичников по наследству: как влияют мутации BRCA и кому нужен генетический анализ

27.11.2024

Рак яичников чаще всего возникает спонтанно. Тем не менее в 20-25% случаев [1] склонность к этому заболеванию передается по наследству.

О существовании генетической предрасположенности к раку яичников научное сообщество стало догадываться давно, и сегодня роль наследственного фактора среди причин возникновения рака яичников не вызывает сомнений. Большой вес в этой статистике имеют мутации в генах BRCA.

Как эти генетические «поломки» влияют на диагностику и лечение рака яичников и с какими видами рака связаны еще? Как заподозрить в семье наследственный опухолевый синдром, вызванный мутациями в генах BRCA? Кому нужно пройти генетическое тестирование и можно ли сделать это по ОМС? Какие обследования следует проходить женщине, если у нее обнаружена мутация? 

Мы продолжаем серию статей о раке яичников, которые делаем при поддержке фармацевтической компании АстраЗенека. В первом материале рассказали о факторах риска, симптомах, скрининге и профилактике этих опухолей. В этот раз поговорим о мутациях в генах BRCA1/2, которые связаны с большинством (65-85%) случаев наследственного рака яичников [2].

Что такое мутации в генах BRCA и с какими видами рака они связаны

Гены BRCA1 (ген BReast CAncer 1) и BRCA2 (ген BReast CAncer 2) производят белки, которые исправляют «поломки» ДНК, возникающие в течение жизни человека [3] [4]. Если один из генов мутирует, то синтезируемый белок не может выполнять свою функцию — и это приводит к накоплению ошибок в клетках и их возможной трансформации в злокачественные. 

Мутации в генах BRCA1/2 встречаются у одного из 800-1000 человек, при этом частота значительно отличается в разных этнических группах [5]. Например, один из 40 представителей евреев Ашкенази, скорее всего, будет носителем такой генетической мутации  [6].

Изначально исследователи выявили взаимосвязь между мутациями BRCA1/2 и риском развития рака молочной железы (как у женщин, так и у мужчин) – отсюда и появилось название гена — Breast Cancer Gene. Однако носительство мутаций BRCA1/2 повышает риски возникновения и других опухолей, причем чаще всего в молодом возрасте (35-45 лет) [7]:

• рака яичников;

• рака предстательной железы;

• рака поджелудочной железы;

• рака желудка.

Генетическая предрасположенность к раку, вызванная мутациями в генах BRCA1/2, получила название «Синдром наследственного рака яичников и молочной железы». При этом тип рака у людей с мутацией в этом гене может быть разным даже в одной семье [8].

Важно понимать, что мутации BRCA не приводят к онкозаболеваниям в 100% случаев. Это лишь означает, что носители генетической «поломки» подвержены большему риску. 

Как мутации BRCA связаны с раком яичников 

С мутациями BRCA связаны около 20-25% всех случаев рака яичников [1]. «Поломки» в этих генах бывают не только герминальными (то есть врожденными, унаследованными от любого из родителей), но и соматическими (возникающими случайно). У пациенток с раком яичников врожденные мутации выявляются чаще, чем случайные, которые встречаются в 5-7% случаев [9] [10] [11].

Соматические мутации не передаются по наследству, обнаружить их можно только после постановки диагноза — в результате исследования самой опухоли. Ниже мы будем говорить о врожденных мутациях в генах BRCA. 

Риск развития рака яичников варьируется в зависимости от того, в каком гене обнаружена мутация [12]. Так, он повышается до 40% при мутации BRCA1, а при мутации BRCA2 составляет 11-18% [13] [14]. 

Однако при любом варианте у носителей мутаций BRCA рак яичников развивается гораздо раньше, чем у людей вне группы риска, и чаще всего встречаются серозные и эндометриоидные карциномы — агрессивные опухоли, которые быстро растут [15].

Поэтому родственникам пациентов с диагностированной генетической «поломкой» так важно пройти генетическое тестирование и узнать, есть ли мутация BRCA у них. 

Как заподозрить мутации BRCA в семье

BRCA1-ассоциированный наследственный рак молочной железы и яичников следует заподозрить в случае, если у человека или его кровных родственников первой, второй или третьей степени родства (то есть мамы, папы, брата, сестры, бабушки, дедушки, тети или дяди) диагностирован:

• рак молочной железы у женщины в возрасте ≤ 45 лет; 

• трижды негативный рак молочной железы в возрасте ≤ 60 лет;

• второй рак молочной железы в любом возрасте – синхронный (поражающий обе железы) или метахронный (две или более опухоли в одном или нескольких органах); 

• первично множественный рак (одновременное наличие двух или более опухолей в одном или разных органах): рак молочной железы + рак яичников (включая рак маточных труб и первичный рак брюшины) или + рак поджелудочной железы в любом возрасте;

• рак грудной железы у мужчин;

• серозные и эндометриоидные карциномы яичников высокой степени злокачественности (high-grade) в любом возрасте.

Пациентам с этими заболеваниями BRCA-тестирование выполняется бесплатно, в рамках ОМС [16]. Генетическое тестирование также показано женщинам, принадлежащим к этнической группе евреев Ашкенази, с выявленным раком молочной железы — вне зависимости от возраста.

В группу риска по наследственному опухолевому синдрому, вызванному мутациями BRCA, попадают здоровые люди с семейной историей онкозаболеваний, то есть: 

• у их ближайших родственников (отца или матери, бабушки или дедушки, брата или сестры) диагностирован рак молочной железы в возрасте ≤ 50 лет, рак яичников, рак поджелудочной железы, рак предстательной железы, рак грудной железы у мужчин;

• у кровных родственников, вне зависимости от их пола, обнаружена врожденная (герминальная) мутация BRCA1 и/или BRCA2;

• рак молочной железы был диагностирован у родственников в возрасте 46-50 лет, при этом они не знают о других случаях онкозаболеваний в семье. 

Пройти молекулярно-генетическое исследование при подозрении на наследственный синдром в рамках ОМС, к сожалению, нельзя. Но это можно сделать платно после консультации у врача-генетика или онколога.Такое тестирование проводится один раз в жизни, так как генотип не меняется. 

Как мутации BRCA влияют на лечение рака яичников  

Лечение рака яичников комплексное: оно включает операцию и лекарственную терапию. BRCA-мутации играют важную роль при назначении препаратов [17]. 

Так, высокую эффективность в лечении пациенток-носительниц мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 показала таргетная (целенаправленная) терапия PARP-ингибиторами [18].

При BRCA-ассоциированном раке яичников таргетная терапия PARP-ингибиторами проводится в качестве поддерживающей терапии после окончания первой линии платиносодержащей химиотерапии (желательно начинать прием в течение 8 недель), а также при рецидивах заболевания [19]. 

В большинстве случаев PARP-ингибиторы переносятся легче по сравнению с химиотерапевтическими препаратами, и тяжелые побочные эффекты от их приема встречаются реже — это позволяет проводить терапию длительно, сохраняя качество жизни женщины.  

Что делать, если мутация BRCA обнаружена  

В некоторых странах скрининг рака яичников у женщин с установленными мутациями в генах BRCA1, BRCA2 начинается в возрасте 30-35 лет или на 5-10 лет раньше постановки диагноза у наиболее молодого члена семьи. Например, рак яичников был обнаружен у мамы в 53 года, у старшей сестры — в 47 лет. С учетом семейного анамнеза младшая сестра находится в группе высокого риска, соответственно, оптимальный вариант для нее — начинать скрининг с 35-37 лет [20]. 

В качестве скрининга женщинам с высоким риском (и только им!) рекомендовано сдавать онкомаркер СА-125 и делать трансвагинальное УЗИ органов малого таза каждые 6 месяцев. При таком подходе рак яичников чаще обнаруживался на ранней стадии, поэтому и возможность полного хирургического удаления всех опухолевых очагов была выше [21].

Однако скрининг рака яичников все равно нельзя назвать эффективным, так как на смертность от заболевания регулярные обследования значимо не повлияли. Кроме того, универсальной скрининговой программы для женщин, входящих в группу высокого риска по этому виду рака, нет: в каждом конкретном случае наблюдение будет индивидуальным. 

Есть ли хирургическая профилактика рака яичников 

Существует профилактическое лечение BRCA-ассоциированного рака молочной железы и яичников, когда удаляются органы с максимальным риском развития заболевания. По такому пути, например, пошла Анджелина Джоли, когда узнала, что она носительница мутации в гене BRCA1: сначала актриса решила удалить молочные железы, а спустя два года — яичники и маточные трубы. 

Исследования показали, что удаление обеих молочных желез у носительниц мутаций BRCA1/2 снижает риск развития рака молочной железы на 90% [22], а удаление яичников и маточных труб может помочь уменьшить риск появления злокачественной опухоли яичников, фаллопиевой трубы и рака брюшины на 85-90% [23] [24] [25]. Удаление яичников также связано с уменьшением риска рака молочной железы у женщин в пременопаузе благодаря снижению уровня эстрогенов.

Следует понимать, что эти операции необратимы и не гарантируют на 100%, что рак точно не разовьется (поэтому в клинических рекомендациях и научных журналах их называют «снижающими риск», а не «профилактическими»).

Так, крайне редко, но рак может возникнуть в дольках молочной железы, не входящих в зону операции. Кроме того, у любого хирургического вмешательства бывают осложнения, а удаление органов репродуктивной системы негативно влияет на качество жизни женщины. 

Поскольку удаление яичников вызывает преждевременный климакс и сопровождается неприятными симптомами (например, приливами, потливостью, остеопорозом), рекомендуется такую стратегию: удаление маточных труб после рождения детей, а яичников — в период естественной менопаузы [26]. 

Такие операции только на основании обнаруженных мутаций в нашей стране не выполняются. Профилактическое удаление второй молочной железы в России возможно лишь в том случае, если у женщины уже обнаружена опухоль молочной железы, а также выявлена наследственная мутация BRCA1/2 [27]. 

Поможет ли прием комбинированных оральных контрацептивов снизить риск рака яичников? 

Исследования показали, что прием комбинированных оральных контрацептивов (КОК) в репродуктивном возрасте для контрацепции снижает риск развития рака яичников как у носительниц мутации BRCA, так и у женщин, не входящих в группу высокого риска (когда у них нет наследственных опухолевых синдромов и случаев рака яичников в семье) [28]. У женщин, которые использовали оральные контрацептивы в течение 5 и более лет, вероятность злокачественной опухоли яичников была на 50% меньше по сравнению с женщинами, которые никогда не применяли этот вид контрацепции [29].

Вероятно, это связано с тем, что прием КОК сопровождаются ановуляцией — отсутствием созревания яйцеклеток. Исследователи предполагают, что этот процесс играет основную роль в предотвращении рака яичников [30].

Тем не менее, применение оральных контрацептивов для снижения риска развития злокачественных опухолей яичников не рекомендовано.

У КОК есть побочные эффекты: снижение либидо, головная боль, нагрубание молочных желез и другие. Также при длительном приеме увеличивается риск рака молочной железы и рака шейки матки, однако он снижается до исходного уровня спустя 10 лет после прекращения использования контрацептивов [31] [32]. 

Перед началом приема КОК нужно проконсультироваться с врачом.

Не является медицинской рекомендацией, одобренным методом профилактики или диагностики. Не заменяет консультацию врача. 

Информация предоставлена ООО «АстраЗенека Фармасьютикалз», www.astrazeneca.ru;

Номер одобрения: RU-23182; Дата одобрения: 26.11.2024; Дата истечения: 26.11.2026.   

Что еще почитать:

• 6 доброкачественных заболеваний женской репродуктивной системы: что нужно знать

• «Раз я осталась жить, я должна помогать людям»: история лечения рака яичников

• Большой раздел о раке яичников в справочнике «Онко Вики»