«Болезнь второго скелета»: что нужно знать о прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии

15.08.2022
Людей с этим заболеванием называют «каменными», ведь в мышцах, сухожилиях, связках у них образуются новые кости — словно «второй скелет», а любая травма, укол или хирургическое вмешательство ведут к появлению новой хрящевой, а затем и костной ткани в месте повреждения. 

Почему кость начинает развиваться там, где ее было не должно? Как вовремя обнаружить эту болезнь, при этом не навредить пациенту? Чем современная наука может помочь таким людям и их близким? 

Вместе с информационно-просветительским гуманитарным проектом «12 месяцев», который ведут студенты и ординаторы кафедры патологической анатомии Северо-Западного медицинского университета имени И. И. Мечникова, мы продолжаем серию материалов о редких (орфанных) генетических заболеваниях и жизни людей с ними.  

Читайте в августе рассказ о прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии (ФОП), с которой рождается один из двух миллионов человек, а также историю Анны Беляевой и ее семилетнего сына Федора, у которого в два года обнаружили эту редкую болезнь, хотя сначала подозревали злокачественную опухоль. 



Что такое прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия и как часто она встречается

Дузеры — герои детского телевизионного сериала 1980-х — все серии непрерывно возводили строительные конструкции, а Фрэгглы — существа, населявшие пещеры, постоянно рушили эти постройки. Хрупкий баланс строительства и разрушения сохранял комфортную обстановку в микромире сказочных существ.


В микромире нашего скелета есть свои Дузеры и Фрэглы — это «остеобласты» — клетки, которые строят костное вещество, и «остеокласты» — они разрушают костную ткань. Баланс между этими процессами гарантирует нам надежность скелета. 


Если Фрэгглы разбушевались и разрушают больше, чем могут построить остеобласты — костное вещество скелета утрачивается, скелет становится хрупким. Бывает и противоположный процесс: Дузеры застраивают костными балками все доступное им пространство, костного вещества становится слишком много. 


Иногда Дузеры совсем выходят из-под контроля, за пределы скелета, и начинают строить кости там, где им делать совершенно нечего — в мышцах, сухожилиях, связках. 


Фрэгглы и Дузеры.jpg

При ФОП остеобласты (Дузеры) выходят из-под контроля и строят кость в мыщцах, сухожилиях и коже.

Наш рассказ о «каменных» людях — пациентах с фибродисплазией оссифицирующей прогрессирующей (ФОП).


Это крайне редкое, тяжелое, неуклонно развивающееся генетическое заболевание, которое характеризуется «окостенением» мышц, сухожилий, связок, фасций (соединительнотканной оболочки) и подкожных тканей — то есть развитием костей в «мягких тканях» организма. Такой процесс появления костей там, где их не должно быть, получил название «гетеротопическая оссификация». 


Прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия встречается не часто: в среднем по миру с ней рождается 1 ребенок на 2 миллиона. В России насчитывается всего около 70 человек с ФОП.


Как и когда наука узнала о ФОП

История изучения ФОП начинается с конца XVII века, когда французский врач Гай Пэтин в 1692 году в письме своему коллеге описывает пациентку: «Сегодня я увидел женщину, которая стала твердой, как дерево». 


Затем в 1736 году английский хирург Джон Фрике обращается в Лондонское королевское общество с описанием необычного случая: «Пришел с виду здоровый мальчик 14 лет с единственным вопросом: что нужно сделать, чтобы исцелить его от множества больших опухолей на спине? Они возникали из ребер, всех позвонков, шеи и доходили вплоть до крестца, по форме напоминали разветвления коралла, образовывая что-то в виде корсета». Поэтому это заболевание также называют «болезнью второго скелета».


Что же лежит в основе процесса, в результате которого формируется «скелет в скелете», подобно панцирю черепах? 

ФОП известна человечеству с конца XVII века, однако более подробное изучение причин и механизмов заболевания началось лишь в конце прошлого столетия и связано оно с деятельностью двух американских врачей — Фредерика Каплана и Майкла Заслоффа. 

В 1989 году они открыли исследовательский проект по изучению ФОП на базе медицинского университета Пенсильвании, впоследствии там появилась и молекулярная лаборатория. В 2006 году им удалось найти единственную и достоверную причину возникновения этой болезни — ей оказалась всего лишь единичная мутация, «поломка» гена ACVR1


Почему появляется «второй скелет»

Наши гены можно сравнить с буквами алфавита, и, если буквы расположены в правильной последовательности, нет пробелов или не вставлены дополнительные символы, происходит синтез правильного белка, выполняющего отведенную ему функцию — например, для образования костей в процессе развития человека. 


В случае с ФОП в алфавитном порядке происходит замена всего одной буквы — G на А, и это приводит к тому, что в структуре белка появляется другая аминокислота, которая изменяет его свойства. Белок приобретает качества, не характерные ему в норме. В результате кость образуется там, где ее быть не должно.


ФОП.jpg

Процесс образования рецепторного белка Alk2 в норме и при ФОП: замена нуклеотида гуанина (G) на аденин (А) влечет образование мутантного рецепторного белка Alk2, из-за чего кость образуется там, где ее быть не должно.

Ген ACVR1 кодирует особую структуру в клетке — рецептор. Через эту структуру стволовые клетки (клетки-предшественники всех клеток организма человека) получают инструкции к своей жизнедеятельности и самоопределению. Но как они «понимают», что им нужно начать узко специализироваться на производстве костной ткани? 

Рецептор не работает сам по себе: ему необходимы помощники-стимулы, или лиганды. В образовании костной ткани принимают участие две группы таких помощников — костный морфогенетический белок (Bone morphogenetic protein, BMP) и белок Activin A. В норме лиганды вырабатываются по мере необходимости, поэтому стволовые клетки не постоянно получают сигналы о том, что пора специализироваться на производстве костной ткани. 


Однако при ФОП любое триггерное воздействие — травма, воспаление, медицинские манипуляции — приводит к увеличению «костных» белков BMP. Соответственно, рецептор постоянно получает сигнал о необходимости синтеза новой костной ткани. Иммунные клетки (макрофаги, лимфоциты и др.) также выделяют многие биологически активные вещества, стимулирующие образование кости в месте повреждения. 


Кроме того, в образовании «второго скелета» участвует особый способ передачи информации — сигнальный путь SMAD 1/5/8. Через него активируются гены, которые приводят к образованию сначала хрящевой, затем костной ткани. 

Эти механизмы — ключевые, однако не единственные: многие молекулярные этапы развития ФОП остаются неизвестными. 

Поскольку заболевание генетическое, оно может наследоваться. Описаны семейные случаи прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии с аутосомно-доминантным типом наследования: то есть  если один родитель болен, а второй здоров, шанс родить ребенка с ФОП составляет 50%. 


Однако семейные формы — это, скорее, исключение. Чаще всего мутация возникает спонтанно — у ребенка, родители которого не имеют генетической «поломки».


Опасные манипуляции при ФОП.jpg

Ключевые механизмы окостенения мягких тканей при ФОП: из-за мутации рецептора Alk2 в ответ на воспаление, травмы или медицинские манипуляции стволовые клетки сухожилий, мышц и связок превращаются сначала в клетки хрящевой, а затем уже и костной ткани.


Как проявляется и диагностируется прогрессирующая оссифицирующая фибродисплазия 

Люди с прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазией рождаются внешне абсолютно здоровыми, поэтому заподозрить эту генетическую патологию у младенца достаточно тяжело. 


Один из ранних специфических признаков заболевания — деформация большого пальца стопы — он короткий и вогнут внутрь. По этому косвенному признаку в дальнейшем врачи могут предположить, что у человека ФОП и направить его на молекулярно-генетическую диагностику. 


Признаки ФОП.jpg

Типичные ранние клинические проявления ФОП.

В течение первых десяти лет у детей с ФОП появляются болезненные припухлости мягких тканей (так называемые вспышки ФОП). Они могут быть как следствием травм, так и спонтанными, без видимой причины. В связи с редкостью заболевания врачи зачастую путают эти припухлости со злокачественными опухолями, что ведет к медицинским вмешательствам, которые как раз-таки очень опасны для таких пациентов. 

Ведь в результате травм, падений, инъекций и других вмешательств в сформированных припухлостях происходит процесс развития кости — остеогенез. Он же приводит к уменьшению подвижности суставов. 


Через 10 лет после появления первых очагов гетеротопической оссификации человек с ФОП не может полноценно двигаться: «вспышки» заболевания в основном локализуются в шее, позвоночнике, плечах, затем поражаются предплечья, тазовая область, бедра и коленные суставы. 


Иногда новые очаги могут возникать без явной на то причины, их длительность варьируется от 1-2 недель до месяцев, при этом такие «вспышки» сопровождаются сильной болью и скованностью движений.


Люди с ФОП вынуждены ограничивать себя во многих повседневных занятиях, дети зачастую находятся на домашнем обучении и под пристальным надзором родителей. К 30 годам большинство пациентов не могут самостоятельно себя обслуживать.


Несмотря на то, что при ФОП главная дыхательная мышца — диафрагма — не поражается (как и сердце, глаза и мышцы языка), такие пациенты нередко погибают от дыхательной недостаточности. Это связано с возникновением «синдрома торакальной недостаточности» — из-за грубых деформаций и искривлений грудной клетки легкие не способны расправляться, они оказываются «замурованы» в собственной грудной клетке. Присоединение пневмонии значительно усугубляет состояние человека.


При своевременной диагностике и лечении средняя продолжительность жизни людей с ФОП составляет около 40-60 лет.


Жизнь с ФОП.jpg

Основное последствие множества травм при ФОП — полное «окостенение» и обездвиживание пациента.


Есть ли лечение при прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазии 

В настоящее время ФОП — тяжелое, неуклонно прогрессирующее заболевание без специфического лечения. 

В рутинной практике в основном используются препараты, воздействующие не на причину заболевания, а на отдельные его механизмы. Например, для предотвращения образования новой кости после травм применяются нестероидные противовоспалительные препараты и гормональная терапия. Однако это не всегда помогает, при этом влечет за собой побочные эффекты от длительного приема (к примеру, недостаточность коры надпочечников при длительной гормональной терапии, развитие остеопороза, синдрома Кушинга и др.).

В мире активно ведутся исследования новых лекарственных средств для лечения ФОП. К примеру, экспериментальный препарат Palovarotene (Ipsen Inc.) — активатор рецепторов ретиноевой кислоты (RAR-гамма рецепторов), что снижает образование хрящевой ткани, следовательно, и костной в дальнейшем). Препарат успешно прошел I (изучение у здоровых людей) и II (изучение у пациентов с ФОП) фазы клинического исследования и сейчас находится в III, завершающей, фазе. 

В январе 2022 года регуляторные органы Канады уже одобрили Palovaroten для постоянного применения пациентам с ФОП.

 

Генная терапия, устраняющая причину заболевания — «поломку» в гене — еще не разработана. В 2020 году всемирная ассоциация ФОП профинансировала первый исследовательский грант «В погоне за исцелением», направленный на поиски лечения ФОП с генетической точки зрения.




«Мне удалось не стигматизировать себя и ребенка»: история Анны Беляевой и ее сына Феди с ФОП

Во время беременности Анна Беляева посмотрела передачу о жизни людей с прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазией — редкой болезнью, в результате которой любая травма или манипуляция ведет к развитию костной ткани в месте повреждения, — и подумала: «Какой кошмар, как с этим жить?..» Через два года такой диагноз поставили ее сыну, хотя сначала подозревали злокачественную опухоль. 

Сегодня Федор учится в первом классе, а Анна работает заместителем председателя фонда помощи пациентам «Живущие с ФОП», а также консулом и руководителем направления по работе с госпрограммами международной организации IFOPA по России.

О долгих поисках верного диагноза у сына, жизни людей с ФОП и сложностях, с которыми сталкиваются пациенты и их близкие, — большой рассказ Анны.  

Анна и Федор, "Живущие с ФОП".jpg


«Нас предупредили, что лучше не искать информацию в интернете»

Своим материнским сердцем я интуитивно ощущала, что происходит что-то необычное. У ребенка на шее и голове появились опухоли, как говорят «overnight» — за одну ночь. Шишки на голове стали двигаться, шея вздулась, как у тяжелоатлета.


Сначала мы обратились в обычную московскую поликлинику и получили ожидаемый ответ: «Мамочка, не суетитесь! Это всего лишь простой миозит (воспаление мышц опорно-двигательного аппарата), погрейте грелочкой, помажьте согревающими кремами». Самое главное, что у врача первичного звена не появилось никакой настороженности.


Мое материнское сердце, которому я очень доверяю, подсказывало мне, что здесь что-то не так и нужно искать дальше, поэтому настоящий путь к диагнозу мы начали самостоятельно. 


Мы были и в Филатовской больнице, и в больнице Святого Владимира — никто не мог поставить диагноз, в основном предполагали, что это онкология: «Вас с ребенком нужно класть в стационар, делать МРТ с контрастом, биопсии, и не выпускать до тех пор, пока мы не разберемся», — убеждали они.


И только примерно на 30-й осмотр молодая врач, девушка — первая и единственная из всех врачей — полностью раздела ребенка. Она связала кривые вогнутые кнутри большие пальцы стоп и опухоли по всему телу и поставила рабочий диагноз — «Фибродисплазия оссифицирующая прогрессирующая». Нас предупредили, что лучше не искать информацию в интернете. 


Конечно же, мы начали сходить с ума. Именно в этот момент жизнь поделилась на «до и после», ведь это заболевание одно из самых драматичных, крайне редкое и на сегодняшний день неизлечимое.


На самом деле, нам очень повезло, ведь нам не делали никаких биопсий: их при таком диагнозе категорически делать нельзя!


«Мне удалось не создавать Феде стеклянный шар для обитания»

Обычно мы привыкли говорить про болячку, а про человека вовсе забываем. Вообще, Федор с греческого означает «Божий Дар», «дарованный богом», и для меня это именно так. 


Федору 7 лет, он настолько светлый человек со своим уникальным чувством юмора, мировоззрением, энергией, лидерскими качествами. Я заметила, что врачи, которые ведут детей с ФОП, отмечают у них просто невероятную склонность к творчеству, нестандартный и очень вдохновляющий внутренний мир. Возможно, в какой-то степени это компенсация за нарушения в физическом плане, но у них поистине интересная, уникальная душа.


Отношения Федора со старшим братом Витей, как и у всех мальчишек в их возрасте: где-то поспорят, поцапаются. Но все же они абсолютно разные: один радуется, а другой более минорный что ли. Федя очень светлый, он радуется всегда и всему.

Сейчас Федор не осознает, что у него есть какие-то особенности. С 2 до 5 лет я была с ним постоянно. Каждое его движение, каждый его шаг — мама всегда рядом. 


Здесь, наверное, важная заслуга и моя в том числе, что мне удалось создать благоприятный эмоциональный настрой, не стигматизировать себя и ребенка с малых лет, не создавать ему стеклянный шар для обитания. 


Безусловно, здесь должна быть какая-то грань: нужно беречься и продолжать жить дальше, ведь мы закладываем фундамент будущей личности, и это очень важно. А внушать ему с рождения, что он болен, было бы преступлением с моей стороны. 


Я ему всегда говорила, что все люди разные: у кого-то другой цвет глаз, этот мальчик бегает быстрее, чем ты, но у тебя все хорошо в другой области. У нас нет напряжения по этому поводу.


Федя учится в первом классе. Это обычная московская общеобразовательная школа. Мы организовали обучение так, что у него есть тьютор, который помогает ему. У Феди красивый почерк, он читает, у него появились друзья, Федя рассказывает нам истории из школы, скоро мы и на первую экскурсию поедем. 


Кроме того, это же очень важный воспитательный момент для других детей, которые видят, что ребенок другой, не такой, как они.


Я уверена, что будущее у Феди такое же, как и у всех людей. Я искренне верю, что медицина не стоит на месте и зачастую ответ может лежать на поверхности, в то время, когда мы копаем очень глубоко. Наверное, это покажется забавным, но я убеждена, что любое заболевание можно контролировать.


«Это загрязнение генофонда, рожайте еще»

Сейчас мы редко посещаем больницы, не проходим никакие ежегодные проверки. Конечно же, мы получили инвалидность сразу до 18 лет, так как поражена шея, а руки поднимаются только на 30%, оссификаты (опухолевидные уплотнения на месте развития кости в «мягких тканях») по всей спине. У комиссии не возникло сомнений, потому что есть сложности с посещением уборной, принятием ванны, и в целом Федя зависит от посторонней помощи. 

Мы учимся адаптироваться, и, на мой взгляд, достаточно успешно. Однако из-за того, что у Феди не работает шея и он не может смотреть вниз, мне приходится держать его, вместе преодолевать препятствия.


Это удивительно, но со стороны других родителей и сверстников Федора мы не испытывали никаких негативных комментариев или жестокости, чего не скажешь о врачебном сообществе. На мой вопрос: «Могу ли я рассчитывать на внуков, быть счастливой бабушкой?», некоторые врачи мне отвечали, что «это загрязнение генофонда, рожайте еще».


«Сейчас в России всего около 70 человек, живущих с ФОП, — мы все очень плотно общаемся»

К тому моменту, когда я присоединилась к сообществу пациентов «Живущие с ФОП», ребята уже многое сделали. Они провели первое в России секвенирование генома для поиска единственной мутации в гене, ведущей к развитию ФОП. Они успели поучаствовать в шоу «Пусть говорят». 


Я помню, что, будучи беременной Федором, смотрела этот сюжет и думала: «Какой кошмар, как же можно было так родиться и как с этим жить?..»


Благодаря телевидению люди с разных уголков нашей страны объединились. Сейчас в России всего около 70 человек, живущих с ФОП. Самому старшему пациенту около 50 лет, он проживает с сестрой в городе Рыбинск. 


Мы все очень плотно общаемся, организуем ежегодные конференции с участием международных экспертов. Снимаем большую гостиницу, проводим 3-дневные консультации, делаем фильмы, устраиваем мастер-классы для детей. Кому-то мы оказываем адресную помощь: покупаем коляски, матрасы и другие принадлежности. 


В этом нам помогают в основном частные лица. Слава Богу, что сейчас есть возможность сделать бесплатный тест на подтверждение ФОП. 

Наша организация — часть международного сообщества, мы включились в International FOP Association (IFOPA), которая объединяет почти все страны, где зарегистрированы случаи ФОП. 


«Как только узнают, что ты инвалид, твоя зарплата срезается на 75%»

Основная проблема нашей семьи в том, что мы сильно ограничены в путешествиях, в перемещении. Хотелось бы иметь такую «таблетку» в кармане, с которой ты можешь абсолютно спокойно жить, а не пребывать в постоянном латентном стрессе. 


Мы, конечно, можем ходить к психотерапевтам и заделывать эту рану, однако она все равно никуда не денется до тех пор, пока мы не будем уверены в существовании «таблетки», после которой можно спокойно идти на операции, удалять зубы. 


Сейчас мы буквально ходим по лезвию, ведь нельзя выполнить никакие процедуры, только по жизненным показаниям. Даже банальный поход к стоматологу и вырывание зуба может повлечь за собой срастание челюстей.


К сожалению, в нашем обществе люди с поздно диагностированным ФОП живут плохо. Тем более с возрастом появляются сопутствующие заболевания, оссификаты прорывают кожу, формируются незаживающие раны, боль, срастание челюстей. В основном за ними ухаживают родители. 


Это важный психологический момент, когда интеллект заперт в клетке и полностью зависит от кого-то, а ведь люди хотят путешествовать, создавать семьи. Вот если сравнивать с американцами, так они создают семьи, рожают детей, а у нас на этом табу. Знаю только один такой прецедент в нашей стране, но и там с проблемами. 


Помимо этого, трудоустроиться инвалиду крайне сложно: ты можешь демонстрировать прекрасные результаты в работе, но как только узнают, что ты инвалид — твоя зарплата срезается на 75%. 


Это большая проблема нашего общества, об этом важно говорить. Мы пытаемся и будем пытаться говорить, однако голос наш пока еще слаб. Нужно объединяться, налаживать горизонтальные связи, выходить на правительственные уровни. В жизни никто не застрахован.


«Если жизнь есть, зачем же отказываться от нее?»

Внутри себя я приблизилась к той самой вере, что укрепляет меня на этом пути. И я очень верю в то, что в нашей стране могут быть разработаны подходы к успешной терапии ФОП. Учитывая сегодняшнее изменение курсов, обращенное внутрь страны, на импортозамещение, проблема внескелетного окостенения должна быть одной из самых интересных с точки зрения финансирования.


Я верю в светлое будущее своего ребенка, да и не только своего. До сих пор я с трудом смотрю на детей, которые еще вчера были абсолютно нормальными, а сегодня их изменило до неузнаваемости. Но тем не менее во мне сильна надежда и вера в то, что мы это осилим. 


В конце концов, жизнь человека рано или поздно закончится у всех, так зачем же отказываться от нее?



Куда обращаться за помощью

  • Международная ассоциация ФОП.

  • Российская межрегиональная общественная организация «Живущие с ФОП».

  • Для консультации по вопросам ФОП можно обратиться в один из трех центров, изучающих и оказывающих лечение пациентам с прогрессирующей оссифицирующей фибродисплазией:

  1. Научно-исследовательский институт ревматологии им. В.А. Насоновой.

  2. Медико-генетический научный центр им. академика Н.П. Бочкова.

  3. Национальный медицинский исследовательский центр детской травматологии и ортопедии им. Г.И. Турнера.



Другие материалы цикла «12 месяцев»: 





Текст: Павел Подлужный, Роман Деев, Анастасия Кадыкова

Иллюстрации: Владислав Ефремов

Фотография на обложке: Bruno Emmanuelle (Unsplash) 
Поделиться с друзьями

Комментарии

Будьте первым, кто оставит комментарий к этой записи

Оставить комментарий

Другие статьи по теме
Новые материалы